在我國，肺癌患者普遍存在確診時間晚、預(yù)后差等問題，防治形勢十分嚴(yán)峻。隨著近年來腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用研究的深入，其對腫瘤早期輔助診斷、療效評估、預(yù)后與隨訪等臨床應(yīng)用價值的不斷凸顯，可用腫瘤標(biāo)志物優(yōu)化肺癌全程管理。近日，由羅氏診斷主辦的肺癌診療高峰論壇上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胡興勝教授和西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院李滿祥教授就腫瘤標(biāo)志物檢測在肺癌全程管理中的應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)的分享與探討。

       肺癌五大腫瘤標(biāo)志物：可量化的觀察指標(biāo)，優(yōu)化肺癌全程管理

       胡興勝教授指出：“腫瘤標(biāo)志物在肺癌診療中的作用包括診斷、評估療效、判斷預(yù)后、預(yù)測復(fù)發(fā)等，貫穿肺癌診療全程。腫瘤標(biāo)志物可以預(yù)測腫瘤的生長，確診后的肺癌患者進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測，若腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高，可提示腫瘤有復(fù)發(fā)或者進(jìn)展的可能；在腫瘤治療療效監(jiān)測方面，若腫瘤標(biāo)志物水平由高降低，則提示腫瘤治療有效；在預(yù)后判斷方面，治療結(jié)束后，若影像學(xué)上腫瘤縮小，但腫瘤標(biāo)志物下降非常明顯，可能患者的預(yù)后會較標(biāo)志物沒有下降或反而有升高的患者更好，生存期可能也會延長。”

       《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》推薦神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細(xì)胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）作為肺癌診斷的標(biāo)志物。其中NSE和ProGRP可作為小細(xì)胞肺癌（SCLC）標(biāo)志物，CEA、SCC和CYFRA21-1可作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)志物。

       ProGRP是一種胃泌素釋放肽（GRP）的前體結(jié)構(gòu)，普遍存在于神經(jīng)纖維、腦和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，是SCLC的常見產(chǎn)物，其診斷SCLC的敏感性較高，局限期為60%～70%，廣泛期為74%～90%。在一項對153例肺癌高?；颊邫z測4種生物標(biāo)志物血清水平（ProGRP、CEA、SCC、CYFRA21-1）的研究中，以300pg/mL為截斷值，ProGRP對SCLC診斷的敏感性和特異性分別達(dá)75%和，由此可見，單一腫瘤標(biāo)志物檢測中，ProGRP對SCLC診斷價值。

       NSE 是糖酵解通路中的一種酶，存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌組織細(xì)胞，在細(xì)胞被破壞時釋放出來。NSE在SCLC中升高明顯，陽性率顯著高于NSCLC和良性病變，對于疑診惡性腫瘤患者，NSE＞100 ug/L提示SCLC可能性大，其對SCLC的診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后評估具有重要價值。

       CYFRA21-1是NSCLC早期診斷中有價值的腫瘤標(biāo)志物，還可預(yù)測EGFR-TKI的療效。一項Meta研究顯示，無論總體人群還是EGFR突變?nèi)巳?，CYFRA21-1正常組的EGFR-TKI治療效果均更好。此外，肺鱗癌患者CFYFA21-1水平升高最明顯、診斷靈敏度，可作為輔助CT等影像學(xué)手段早期檢測肺鱗癌的首選標(biāo)志物。

       CEA升高主要見于消化系統(tǒng)腫瘤，肺癌與肝 臟良性疾病患者血清CEA也可升高。高CEA水平可以預(yù)測肺腺癌患者的EGFR突變，且對靶向治療和免疫治療也具有較好的預(yù)測價值。胡興勝教授表示：“有研究提示，對于非鱗NSCLC患者，患者CEA血清水平越高，其發(fā)生EGFR基因突變的幾率越大，特別是針對外顯子19突變的患者。在進(jìn)行靶向治療時，可根據(jù)腫瘤標(biāo)志物來判斷靶向藥物療效與預(yù)后。雖然這不是新話題，但在精準(zhǔn)治療時代仍有其一席之地。”

       SCC在鱗狀細(xì)胞癌的血清、胸液、活檢組織濃度升高，有助于NSCLC尤其是肺鱗癌的鑒別診斷。一項入組481例肺鱗癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，SCC血清水平對無進(jìn)展生存期（DFS）及總生存期（OS）均有預(yù)測作用，SCC高水平患者DFS及OS均較短。SCC結(jié)合CT等影像學(xué)手段，可提高高風(fēng)險患者的早期檢出率。

       最后，胡興勝教授總結(jié)道：“肺癌腫瘤標(biāo)志物檢測具有靈敏、高效、標(biāo)本易獲取、創(chuàng)傷小、可量化動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點，為腫瘤診斷、復(fù)發(fā)、預(yù)后及療效監(jiān)測提供了可量化的觀察指標(biāo)，在肺癌的全程化管理中具有非常重要的作用。同時需認(rèn)識到，它并不能代替影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)檢查。因此，我們一定要客觀地評價它，只有正確的認(rèn)識才能更好地利用它指導(dǎo)臨床診療。”

       聯(lián)合檢測，綜合判斷，提高效力

       李滿祥教授指出：“一種腫瘤可分泌多種腫瘤標(biāo)志物，同一種標(biāo)志物可在不同的腫瘤中出現(xiàn)，因此，單一標(biāo)志物敏感性或特異性偏低，不能滿足臨床需求。為提高腫瘤標(biāo)志物的輔助診斷價值，或確定何種標(biāo)志物可作為治療后的隨訪監(jiān)測指標(biāo)，可合理選擇2～3項靈敏度、特異性能相對較好的標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測，起到互補(bǔ)作用。”

       輔助診斷

       相比腫瘤診斷金標(biāo)準(zhǔn)的病理診斷，腫瘤標(biāo)志物為疾病的診療提供了可量化的觀察指標(biāo)。一項納入了278例未治療的早期NSCLC患者及30例肺部良性疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，CEA、CYFRA21-1和CA125的聯(lián)合檢測，敏感性達(dá)到91%，特異性達(dá)87%，極大的提高了NSCLC的診斷敏感性；且根據(jù)TNM分期，Ⅲ/Ⅳ期相比Ⅰ/Ⅱ期患者，三個標(biāo)志物均急劇的升高，由此可見，腫瘤標(biāo)志物不僅可對患者類型作出初步判斷，同時對腫瘤疾病的程度或進(jìn)展可進(jìn)行初步判斷。

       輔助診斷病理類型

       腫瘤標(biāo)志物不僅用于區(qū)分腫瘤的良性或惡性，同時對病理類型的輔助診斷與病理類型轉(zhuǎn)化有提示作用。多項研究證實，腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤組織學(xué)類型和擴(kuò)散顯著相關(guān)，采用不同腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合，可提高陽性預(yù)測值。對于接受靶向治療的NSCLC患者，常規(guī)ProGRP和NSE檢測可以提示患者是否轉(zhuǎn)化為SCLC，為后續(xù)治療方案制定提供重要參考。

       聯(lián)合影像診斷

       臨床應(yīng)用中常將腫瘤標(biāo)志物與影像學(xué)結(jié)合，對患者進(jìn)行綜合判斷，提高肺癌診斷準(zhǔn)確率。研究顯示，腫瘤標(biāo)志物與高分辨CT結(jié)合，時間曲線下面積（AUC），表明該方法的特異性或敏感性，且臨床意義。對于良惡性腫瘤的鑒別，影像學(xué)（標(biāo)準(zhǔn)攝入值SUVmax）與腫瘤標(biāo)志物結(jié)合后，敏感性與特異性分別達(dá)84%和87%，對SCLC和NSCLC的鑒別，兩者結(jié)合的敏感性與特異性分別為87%和84%。

       預(yù)測預(yù)后

       CEA、CA125、SCC、ProGRP和CYFRA21-1等標(biāo)志物也是肺癌病情評估的重要指標(biāo)。聯(lián)合治療前ProGRP和NSE的血清水平，可以更好的預(yù)測SCLC的復(fù)發(fā)；影像學(xué)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物可更準(zhǔn)確預(yù)測術(shù)后患者預(yù)后。因此，應(yīng)該選用上述不同標(biāo)志物組合針對不同肺癌類型的預(yù)后進(jìn)行評估。

       對于腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測，李滿祥教授總結(jié)道：“一項合格的腫瘤檢測方法應(yīng)符合以下幾個特點：第一，敏感性好。第二，特異性強(qiáng)，包括對腫瘤的特異性以及器官的特異性。第三，操作方便。血清腫瘤標(biāo)志物在很大程度上符合上述特點，且與腫瘤分期和疾病復(fù)發(fā)的聯(lián)系較為密切，可為腫瘤檢測提供大量信息。但不同的腫瘤標(biāo)志物表現(xiàn)敏感度和特異度各不相同，臨床聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)志物，或?qū)⑵渑c病理、影像結(jié)合，對患者病情進(jìn)行綜合判斷，可提高肺癌診斷的效力。當(dāng)然，病理診斷是診斷腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，但病理診斷具有創(chuàng)傷性，不能反復(fù)做，而作為輔助診斷的腫瘤標(biāo)志物，有助于療效監(jiān)測，且只需要進(jìn)行抽血，所以臨床中常常是把腫瘤標(biāo)志物和影像、病理結(jié)合起來對患者做綜合的判斷。”

       作為全球體外診斷市場的領(lǐng)導(dǎo)者，羅氏診斷在肺癌診療領(lǐng)域提供《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》推薦的完整肺癌腫瘤標(biāo)志物檢測菜單，可實現(xiàn)一管血同時進(jìn)行SCC、CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE 五項標(biāo)志物的聯(lián)合檢測，18分鐘即可出檢測結(jié)果 ，為臨床提供高質(zhì)高效的檢測報告，助力肺癌患者診療管理水平的提升。