脂肪肝的陰影面積有多大？醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)數(shù)字令人瞠目。
全球范圍內(nèi)，1/4人口已成為非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者；而這其中，發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的人群也已經(jīng)超過1億。作為代謝性炎癥的一種，NASH患者預(yù)計(jì)于2030年將突破3.5億；其產(chǎn)生與肥胖、糖尿病和血脂代謝異常等因素密切相關(guān)。目前治療手段仍然相對匱乏，尚未有對病治療的特效藥物獲批上市。
不斷上升的醫(yī)療需求，與蓄勢多年的新藥研發(fā)夢想，終于在2019年匯聚為NASH療法井噴之年。數(shù)十款機(jī)制、靶點(diǎn)各異的在研管線齊頭并進(jìn)，其中多款重磅藥物更有望于今年內(nèi)公布臨床3期研究結(jié)果。從化合物篩選到臨床申報(bào)保駕護(hù)航，如何為在研藥物保駕護(hù)航？藥物代謝與動(dòng)力學(xué)（DMPK）研究，若能介入NASH早期藥物設(shè)計(jì)和劑量評估，無疑將大大降低后期開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和成本。
藥明康德測試事業(yè)部旗下DMPK團(tuán)隊(duì)，近年來根據(jù)NASH發(fā)病機(jī)制和藥物代謝特點(diǎn)，緊跟國際最新指南標(biāo)準(zhǔn)，針對代謝通路、抗炎癥、抗細(xì)胞凋亡、抗纖維化等不同靶點(diǎn)開發(fā)的藥物，成功提出并完善了一套獨(dú)特的NASH疾病藥物篩選及評估策略，并以高效靈活的服務(wù)、快速檢測周期、可靠的數(shù)據(jù)質(zhì)量，幫助客戶將不少管線成功推進(jìn)臨床試驗(yàn)階段。
獨(dú)家評估策略出爐，藥物代謝“工廠”不停擺
成人的肝 臟重量只有1公斤左右。但它不僅擁有神奇的代償性修復(fù)再生功能，更是一間“高端私人訂制”的化學(xué)加工廠。
通過食物和藥物代謝，攝入體內(nèi)的物質(zhì)可以在這里“由大變小”、化整為零；而通過肝 臟的合成加工，分解后的“小物質(zhì)”又可以定制變身，“由小變大”并為人體所吸收。因此一旦肝 臟這間加工廠停擺，營養(yǎng)攝入和藥物解毒體系將同時(shí)癱瘓。所以針對肝 臟疾病本身開發(fā)的藥物，從臨床前到臨床試驗(yàn)階段的藥代動(dòng)力學(xué)分析和評估策略，都由此增加了額外的考驗(yàn)。
那么究竟是什么秘密武器，能夠幫助肝 臟進(jìn)行解毒和藥物代謝？答案正是肝 臟內(nèi)部表達(dá)豐富的藥物代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體。比如，NASH就是一種典型的肝 臟系統(tǒng)相關(guān)代謝類疾病。在以肝 臟為藥效器官的NASH候選藥物中，如果某一種分子是代謝酶抑制劑，則與其他藥物合用可能會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用，影響臨床試驗(yàn)結(jié)果；而如果某一種分子是肝 臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，則可能在肝 臟高濃度分布，對于靶向肝 臟的NASH候選藥物而言，又是一種較為理想的結(jié)果。因此體內(nèi)外藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物和抑制特性研究，對于NASH候選藥物早期評價(jià)非常重要。
然而，在NASH發(fā)病機(jī)制研究的宏大背景中，藥物代謝酶與轉(zhuǎn)運(yùn)體只是其中的兩塊拼圖。人們對相關(guān)藥物靶向的蛋白和通路理解，仍然在相對早期的階段；不少動(dòng)物藥效模型也通常不能反映人體疾病狀態(tài)，且不少代謝類疾病的藥物清除率，會(huì)隨著治療過程不斷變化。比如奧貝膽酸臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在中度或重度肝損患者體內(nèi)，相同劑量下藥物的系統(tǒng)暴露量顯著高于正常肝功能人群，極端者可達(dá)十倍以上。所以目前此類藥物安全窗計(jì)算尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床需密切關(guān)注藥效-劑量及**-劑量關(guān)系。
因此，為提升用藥活性，不少在研或者臨床管線都有意向設(shè)計(jì)多藥聯(lián)用策略，無疑對臨床前開發(fā)提出了更高的安全性、有效性要求。針對這一現(xiàn)狀，DMPK團(tuán)隊(duì)通過多年的研究服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，從NASH藥物早期設(shè)計(jì)開始，便開始幫助客戶評估、預(yù)測候選藥物的體內(nèi)外藥代動(dòng)力學(xué)特性；針對NASH疾病進(jìn)行模型動(dòng)物PK研究；同時(shí)對藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物和抑制特性進(jìn)行全面評估，預(yù)測臨床藥物藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。正是憑借這套獨(dú)家策略，DMPK團(tuán)隊(duì)幫助一客戶開發(fā)的重磅NASH藥物，在短期內(nèi)完成了該項(xiàng)目藥代動(dòng)力學(xué)部分IND申報(bào)研究，目前已獲得FDA和NMPA的臨床批件。
多層次體內(nèi)外模型數(shù)據(jù)，匯聚藥物DMPK精準(zhǔn)畫像
如果說臨床試驗(yàn)是每一個(gè)藥物分子的大考，在這之前還要經(jīng)歷多種體內(nèi)外測試的小考：包括細(xì)胞水平測試、以及多種動(dòng)物模型給藥實(shí)驗(yàn)。通過這些不同層次體內(nèi)外模型數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)比對，描繪出每一個(gè)分子的藥代動(dòng)力學(xué)精準(zhǔn)畫像。
FDA最新NASH研發(fā)指導(dǎo)草案鼓勵(lì)使用動(dòng)物模型篩選潛在新藥，且需要在早期開發(fā)階段考慮藥物肝**。普通藥物的藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)一般通過健康動(dòng)物完成，因而獲取的是正常肝 臟的代謝參數(shù)。而NASH本身是一種肝 臟系統(tǒng)的代謝性炎癥，患者體內(nèi)的肝 臟代謝功能早已出現(xiàn)異常。DMPK團(tuán)隊(duì)由此建議，客戶在NASH藥物早期開發(fā)過程中，就必須關(guān)注NASH模型動(dòng)物與常規(guī)健康動(dòng)物體內(nèi)的肝 臟代謝差異，這樣才能更好地指導(dǎo)后期毒理實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和安全性評估，以及未來的1期臨床研究。
目前DMPK團(tuán)隊(duì)在蘇州擁有三次通過AAALAC（國際權(quán)威實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)評估認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證的國際標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物房，按照嚴(yán)格管理體系培養(yǎng)健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。另一方面，DMPK團(tuán)隊(duì)還與測試事業(yè)部藥效團(tuán)隊(duì)攜手，開發(fā)符合NASH病理特征的3D多細(xì)胞模型和動(dòng)物模型。通過將這些肝損模型和健康模型的分析數(shù)據(jù)，進(jìn)行組織學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、免疫和代謝層面的比對，能夠更加精準(zhǔn)地評估多種代謝產(chǎn)物的活性和**，以及NASH藥物對于健康肝細(xì)胞和受損肝 臟組織的**作用。
得益于全面的體內(nèi)和體外藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，DMPK團(tuán)隊(duì)幫助不少客戶的NASH管線藥物在臨床前開發(fā)階段，呈現(xiàn)了動(dòng)物模型炎癥減輕、肝細(xì)胞氣球樣變性和纖維化程度減輕的正面進(jìn)展，從而順利幫助客戶將相關(guān)藥物推進(jìn)1期臨床試驗(yàn)；而臨床前安全性、有效性、藥代動(dòng)力學(xué)特性，更為客戶后期制定臨床策略提供重要參考。
藥明康德測試事業(yè)部DMPK執(zhí)行主任沈良博士表示：“每一個(gè)臨床前藥物開發(fā)，在藥明康德的一體化研發(fā)服務(wù)平臺(tái)上，都需要?dú)v經(jīng)數(shù)年、多部門的協(xié)調(diào)和共同努力。DMPK團(tuán)隊(duì)為每一個(gè)項(xiàng)目，可能都要測試數(shù)百甚至上千種化合物的代謝活性和安全性。NASH等代謝類疾病已成為團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)攻堅(jiān)的藥物研發(fā)服務(wù)領(lǐng)域之一，我們希望立足于部門以及集團(tuán)的一站式賦能平臺(tái)，為客戶提供更有高度和顆粒度的DMPK測試解決方案，幫助更多有競爭力的分子從實(shí)驗(yàn)室走向臨床和市場，造福廣大病患。”
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