近年來，免疫治療為肺癌的治療帶來新的希望，對于不可切除Ⅲ期非小細胞肺癌（NSCLC），PACIFIC治療模式大大提高了患者治愈的可能。而近期官方公布的CASPIAN研究也取得陽性結(jié)果，PD-L1抑制劑Durvalumab（簡稱“I”藥）為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療帶來新選擇。特邀浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的沈毅弘教授，就免疫治療在Ⅲ期NSCLC和小細胞肺癌（SCLC）中的應(yīng)用進行專訪。
沈毅弘，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，浙江大學(xué)附屬第？醫(yī)院呼吸科副主任，中國醫(yī)藥教育協(xié)會胸部腫瘤委員會常委 ，中華醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會委員 ，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會肺癌學(xué)組委員 ，浙江省醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)學(xué)分會主任委員 ，浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會呼吸病分會副主委，浙江省呼吸醫(yī)師協(xié)會常委 ，浙江省醫(yī)學(xué)會呼吸分會肺癌學(xué)組副組長，浙江省醫(yī)學(xué)會呼吸分會委員、秘書 ，《中華結(jié)核和呼吸雜志》及《藥物不良反應(yīng)雜志》通訊編委、《CHEST》中文版執(zhí)行編委。
PACIFIC治療模式有可能讓不可切除Ⅲ期NSCLC得到治愈
眾所周知，免疫治療在NSCLC的IV期后線治療中獲得成功之后，逐步在往前線推進。PACIFIC研究是第一個在Ⅲ期NSCLC中取得陽性結(jié)果的免疫治療研究。Ⅲ期和Ⅳ期NSCLC存在一定差別，單純從理論上而言，Ⅳ期NSCLC可能失去了治愈的機會，但對于Ⅲ期NSCLC，患者仍然存在治愈的希望，既往的研究數(shù)據(jù)顯示，Ⅲ期NSCLC的5年生存率大約為20%，但如此偏低的生存率對于有潛在治愈可能的癌種而言是不理想的。PACIFIC研究為我們帶來了新希望，在2017年的世界肺癌大會上報道了初步數(shù)據(jù)，在同步放化療之后未出現(xiàn)疾病進展的患者，用Durvalumab進行鞏固治療，通過這樣的治療模式，患者的中位PFS達到了17.2個月，與對照組相比整整延長了3倍。今年ASCO年會上，更新的3年隨訪數(shù)據(jù)顯示，維持治療組的3年總生存（OS）率達到了57%，這是有史以來看到的不可切除Ⅲ期NSCLC所獲得的最長的OS數(shù)據(jù)。
在同步放化療時代，不可切除Ⅲ期NSCLC 3年的OS率，的數(shù)據(jù)始終在30%～40%，而PACIFIC研究能達到57%，這是具有歷史性意義的進步。另外免疫治療具有拖尾效應(yīng)，從先前CA209-003研究和KEYNOTE-001研究的數(shù)據(jù)來看，3年是很重要的時間拐點，我們發(fā)現(xiàn)3年與4年、5年的生存率差別不大，似乎接受免疫治療的患者只要能夠堅持3年，之后很有希望能夠堅持到4年、5年。PACIFIC研究3年OS率達到57%，可以大膽假設(shè)，5年生存率也許會超過50%。當然最終數(shù)據(jù)能否達到如此高度，還需要時間來證明，但至少從3年數(shù)據(jù)來看，PACIFIC治療模式有可能讓不可切除Ⅲ期NSCLC得到治愈。
根據(jù)患者自身特征個體化地進行治療選擇
臨床實踐中，在為患者選擇治療方案時，除了考慮治療方案給患者帶來的生存獲益，還要考慮方案對患者生活質(zhì)量的影響，給患者帶來的不良反應(yīng)。從PACIFIC研究數(shù)據(jù)來看，與對照組相比，聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率會略有增加，例如任何級別的肺炎發(fā)生率，包括免疫治療相關(guān)的肺炎和**肺炎，治療組發(fā)生率約為34%，對照組約為24%，增加了10個百分點。這提示我們可能需要對患者進行篩選，就我個人理解，需要根據(jù)患者的特征進行個體化的選擇，例如對腫瘤負荷比較小、PS狀態(tài)較好或肺功能狀態(tài)較好的患者，盡可能推薦PACIFIC治療模式。而對于肺功能狀態(tài)較差、伴有間質(zhì)性肺炎，或伴有嚴重慢性阻塞性肺疾病的患者，需要慎重考慮。
PD-L1表達水平并不影響PACIFIC治療模式的選擇
在IV期NSCLC的治療中，PD-L1是一個非常重要的免疫治療標志物。在IV期NSCLC一線治療當中，KEYNOTE-024、042、189、407這些研究均告訴我們，必須基于PD-L1的表達水平來選擇最適合患者的治療方案。IV期NSCLC二線治療中，從CheckMate-017、057、078等研究的數(shù)據(jù)來看，似乎無論PD-L1表達水平如何，患者都能夠從免疫治療中獲益。對于不可切除Ⅲ期NSCLC的免疫治療，PACIFIC研究在設(shè)計之初并沒有對患者的PD-L1表達水平加以干涉，無論患者 PD-L1表達水平如何，都可以入組參加研究。最終的研究結(jié)果顯示，以PD-L1水平為25%進行分層分析，無論PD-L1表達水平≥25%，還是＜25%，患者均能夠從PACIFIC治療模式中獲益，這就提示我們，PACIFIC治療模式對于患者PD-L1的篩選并不是特別重要。當然對于PD-L1表達水平＜1%或者EGFR突變陽性的患者，獲益會比PD-L1表達水平＞1%或EGFR野生型患者相對要小一些。這也提示未來可能需要更多的證據(jù)來回答到底需不需要進行PD-L1檢測，但基于PACIFIC研究的結(jié)果，獲益是普遍存在的。
CASPIAN研究取得陽性結(jié)果，為廣泛期小細胞肺癌患者帶來新的治療選擇
在過去20多年中，小細胞肺癌的治療幾乎沒有任何進展，廣泛期小細胞肺癌的一線標準治療仍然是EP方案（依托泊苷 順鉑），患者的生存期也只有10個月左右。IMpower-133研究是首個在EP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-L1單抗（Atezolizumab）一線治療廣泛期小細胞肺癌的研究，患者的中位總生存期（mOS）突破了1年，達到了12.3個月。結(jié)果雖然鼓舞人心，但是如果仔細的分析數(shù)據(jù)，對照組mOS為10.3個月，相比之下，試驗組只延長了2個月。也就是說我們邁出去了第一步，但是還不夠大。
近期披露的CASIPIAN研究初步信息顯示，研究取得陽性結(jié)果，但最終的數(shù)據(jù)尚須等待。從官方的信息來看，Durvalumab聯(lián)合化療，相比單純化療，取得OS的臨床獲益。對于臨床顯著意義改善的含義，通常的觀點是指生存數(shù)據(jù)的改善能夠達到3～4個月以上，基于這樣的考量，也許CASPIAN的OS改善可能會超過2個月，我們也期待數(shù)據(jù)的最終公布?？傊?，無論是IMpower-133研究，還是CASIPIAN研究，至少在免疫治療時代，廣泛期小細胞肺癌患者也有了一個更好的治療選擇，有了獲得更長生存的機會。
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