原發(fā)中樞淋巴瘤（PCNSL）是局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種特殊類型的侵襲性淋巴瘤，形態(tài)學上，超過95%的病例具有與彌漫大B細胞淋巴瘤相同的特征。盡管既往認為PCNSL是一種不可治愈的疾病，但近年來，PCNSL治療方面取得了重要的進展。越來越多的證據(jù)表明，PCNSL需要早期診斷與早期治療。大劑量的甲氨蝶呤依然是誘導治療中最重要的組成部分，大部分的證據(jù)也支持利妥昔單抗的使用。但就目前而言，PCNSL的治療仍存在著巨大的挑戰(zhàn)，例如鞏固/維持方案的選擇問題，老年患者的治療以及難治復發(fā)患者的治療等。2019年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會對這一話題進行了精彩的總結和探討，現(xiàn)分3個部分進行總結。

       實踐要點

       1. 大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合其他化療藥物和/或利妥昔單抗治療初治的PCNSL患者，可以取得較高的緩解率與完全緩解率。

       2. 鞏固治療，包括大劑量化療序貫自體干細胞挽救（HDC/ASCT）的治療作用目前正在探索之中。

       3. 在腎功能允許的情況下（肌酐清除率≥ 50 mL/min），老年患者應使用大劑量甲氨蝶呤治療，除非有明確禁忌癥。

       4. 早期診斷、及時治療、精準分期和恰當?shù)姆謱樱ɑ谀挲g、體能狀態(tài)與合并癥）對于提高療效、降低治療相關的神經(jīng)**非常關鍵。

       5. 包括伊布替尼、來那度胺與免疫檢查點抑制劑在內的新型靶向藥物在PCNSL中體現(xiàn)出顯著的療效；盡管如此，仍需要更多的臨床試驗來明確這些靶向藥物的治療作用。

       第一部分：PCNSL概況與誘導方案的選擇問題

       PCNSL是一種特殊類型的淋巴瘤，其臨床表現(xiàn)特異，病灶局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），CNS外的疾病播散極少。超過95%的PCNSL病例形態(tài)學上表現(xiàn)為彌漫大B細胞淋巴瘤，病灶局限（IE），在2017年的世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類中是一個獨特的亞型即原發(fā)CNS大B細胞淋巴瘤。 盡管與早期的CNS外的DLBCL相比，原發(fā)CNS大B細胞淋巴瘤的預后顯著較差，但是隨著國際間合作的加強，越來越有效的治療方式被提出，患者的預后也隨之改善。但是需要指出的是，前瞻性臨床研究中患者的生存與常規(guī)臨床實踐中治療的患者的生存仍然存在差異。就目前的現(xiàn)狀來講，一些方法學上的局限性仍未被解決，還有一些因素阻礙了患者治療效果的改善。需要特別指出的是，由于診斷較遲，PCNSL的患者一般狀況、體能狀態(tài)均較差，這使得很多患者不能被納入臨床試驗，也得不到及時的治療。 目前的治療模式是在少數(shù)的幾個隨機對照試驗、一些單臂的前瞻性研究與數(shù)量較多的回顧性研究的基礎上逐步建立起來的。證據(jù)級別較低使得臨床決策的不確定性增加、并且使得在未來臨床試驗的研究終點選擇方面缺乏共識。除此之外，相比于其他的DLBCL，PCNSL的分子學和生物學研究較少，這也限制了治療靶點的開發(fā)。

       診療策略概覽

       對PCNSL患者安全高效的治療需要多學科協(xié)作，強烈建議在治療前進行一些必要的評估和檢查。

       早期診斷

       早期診斷對于確保及時和有效的治療至關重要。除了在少數(shù)情況下可以使用腦脊液（CSF）或玻璃體切除術的標本進行診斷外，大部分情況下PCNSL需要使用腦組織活檢標本進行診斷。推薦使用立體定向活檢，術前需要精確的定位及規(guī)劃，并需要有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生進行操作，特別是病灶位于腦深部區(qū)域、基底節(jié)、腦室周圍時，在這些情況時，出血的風險會顯著增加。在影像學、部位與對激素的治療反應都充分支持PCNSL的臨床診斷時，可以進行手術活檢。不幸的是，這些發(fā)現(xiàn)的診斷敏感性都較低。神經(jīng)影像學的一些進展以及一些提出的分子與生物學的指標，包括趨化因子、細胞因子和microRNA等，都利于進行PCNSL的早期診斷，但是這些方法與指標在臨床實踐中很難應用并且不能取代組織病理學檢查。

       在臨床實踐中，必須盡的努力縮短癥狀出現(xiàn)與治療開始之間的時間。長時間的淋巴瘤浸潤造成的組織損傷會造成殘疾癥狀、自理能力的喪失以及治療耐受性降低，并造成不可逆的神經(jīng)損傷。在活檢之前，應避免過長時間的激素使用，過長的激素使用會對影像學的判讀造成影響、延遲活檢進行、活檢難以做出診斷，除此之外，長時間激素的使用還會增加治療期間出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的風險。

       治療前評估

       在治療前，需要盡快改善一般狀況特別是神經(jīng)系統(tǒng)狀況以增加患者對于高強度治療的耐受性。淋巴瘤腫塊會浸潤CNS正常組織、病灶周圍水腫會產(chǎn)生壓迫，這些都會迅速地加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。激素和甘露醇的使用對于減輕水腫、緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀至關重要。對于需要迅速減瘤的患者，外科手術切除是一個可供選擇的措施。由于PCNSL多灶性和浸潤性的特點，外科手術在PCNSL的治療中并不會起到重要的作用。手術切除并發(fā)癥風險的增加也是不進行手術切除的一個原因。有趣的是，在德國PCNSL研究組1的隨機對照研究（”見年輕患者誘導治療”）中，接受全切除或次全切除的患者，其預后要顯著優(yōu)于只接受活檢的患者。但是，這差異有可能是兩組患者之間部位分布的偏倚所做造成的。在接受活檢的患者中，多病灶、大腫塊以及深部病灶相比于接受手術切除的患者更為常見。盡管手術切除的治療作用尚未明確。但是，在大的占位引發(fā)急性腦疝的癥狀的情況下，手術切除對于快速降低顱內壓、改善體能狀況，以便患者及時地接受化療非常重要。

       分期檢查

       在PCNSL的評估中，對于疾病累及范圍的評估至關重要。需要判斷是否具有CNS外的病灶，同時需判斷CNS內不同部位的累及情況。全身的PET-CT檢查可以用于排除CNS外的累及，并且需要在懷疑CNS淋巴瘤的診斷后盡早進行。這一點非常重要，因為PCNSL和淋巴瘤伴繼發(fā)性的CNS累及預后和治療模式具有顯著的差別。在伴繼發(fā)性CNS受累的淋巴瘤患者中，中樞外全面復發(fā)的風險很高，而這一點在PCNSL的患者中罕見。CSF和眼是CNS內除腦脊髓實質外最常見的累及部位，在PCNSL患者中，分別有16%和13%的患者會出現(xiàn)CSF和眼的累及。由于傳統(tǒng)的細胞學檢查敏感性較低的問題，CSF受累率在臨床上存在被低估的問題，使用流式細胞學的方法可以顯著地提高診斷的敏感性。眼部的累及通常是雙側的，與CSF累及不同的是，眼部的病灶通常局限于眼部，因此被稱為原發(fā)玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤。

       患者分層

       需要根據(jù)年齡、合并癥以及危險因素對PCNSL患者進行危險分層以進行治療方案的優(yōu)化。年齡是一個重要的預后因素，同時也是比較不同的研究、影響治療相關**的一個重要因素，但在制定治療策略的時候，年齡并不是唯一需要考慮的因素。此外，PS評分并不總能反映個體從化療中獲益的潛力。老年PCNSL患者是一個異質性很強的群體，需要綜合考慮器官功能、合并癥以及虛弱狀態(tài)等。很重要的一點是，用于區(qū)分年輕與年老患者的年齡閾值目前并不明確。在最早的一批前瞻性的臨床試驗中，都同時納入了不同年齡組的患者，但是納入年齡的上限一直是一個頗受爭議的話題，特別是涉及到強化治療和大劑量化療（HDC）序貫自體干細胞移植（ASCT）時。60是用于界定是否進行HDC/ASCT的年齡閾值，但這一界定可能會導致部分年齡>60歲但體能狀態(tài)尚好的患者治療不足。在一些HDC/ASCT的臨床試驗中，若以70歲為界納入70以下的患者，則會出現(xiàn)近半數(shù)的患者不能完成治療計劃的情況。在65歲至75歲之間，患者的合并癥、神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)存在著很大的差異，因此在這種情況下，個體化的治療非常重要。

       年輕的患者的誘導治療

       非常明確的一點就是，新診斷的PCNSL的治療分為誘導治療和鞏固治療兩個部分。誘導化療是指包含大劑量甲氨蝶呤（MTX，3g/m2）的多藥化療方案。迄今為止MTX用量用法尚未被確定；盡管如此，目前普遍達成的共識是，MTX的劑量至少為3g/m2（3個小時輸注）。目前，大部分的治療方案為MTX與其他化療藥物的結合，MTX單藥化療已經(jīng)被逐漸摒棄。支持MTX聯(lián)合其他藥物的證據(jù)為國際結外淋巴瘤研究組20（IELSG20）的隨機對照試驗的研究結果，在IELSG20研究中，MTX與阿糖胞苷聯(lián)合治療組的患者其無進展生存（PFS）要顯著優(yōu)于MTX單藥治療組。

       越來越多的證據(jù)支持MTX聯(lián)用烷化劑與利妥昔單抗（加或者不加阿糖胞苷）治療70歲及以下的PCNSL患者。在一些II期的臨床試驗中，這些組合序貫以全腦放療（WBRT）、ASCT或者非清髓性的化療進行鞏固取得了不錯的結果。盡管如此，在這些臨床試驗中，具體藥物（烷化劑或者利妥昔單抗）的地位尚不明確。與此相對的是，在IELSG32隨機對照II期臨床研究中，在以大劑量MTX和阿糖胞苷組合為基礎上添加塞替派和利妥昔單抗（MATRix）顯著改善了患者的預后，在接受該方案治療的患者中，總體有效率（ORR）為87%，兩年的PFS和總生存分別為67%和62% 。該臨床試驗在5個歐洲國家53個中心進行，因此其結果適于推廣，并且為MATRix在年輕的初診PCNSL患者中的治療提供了高級別的證據(jù)。比較重要的一點是，利妥昔單抗在初診PCNSL中的治療地位受到了挑戰(zhàn)，在一項隨機對照的III期臨床試驗（HOVON 105/ALLG NHL 24）中，在200例18-70歲的初診PCNSL患者中，患者隨機接受MTX-卡莫司汀-替尼泊苷-潑尼松方案或者MTX-卡莫司汀-替尼泊苷-潑尼松聯(lián)合利妥昔單抗方案。兩組患者都序貫以大劑量阿糖胞苷，在60歲及以下的患者中，再加以WBRT鞏固。中位隨訪33個月后，利妥昔單抗的添加并未提高完全緩解率（66% vs. 68%）、ORR（87% vs. 87%）、1年的無事件生存（49% vs. 52%）與1年的OS（75% vs. 77%）。重要的是，亞組分析表明，在60歲以下的患者中，利妥昔單抗的使用可能使患者獲益，而在大于60歲的患者，缺乏WBRT作為鞏固治療可能限制了添加利妥昔單抗所帶來的獲益。

       含HD-MTX、烷化劑以及利妥昔單抗（加或不加阿糖胞苷）的方案是否能夠清除眼內和CSF中的病灶，目前尚存在爭議。研究表明，靜脈注射藥物在CSF和蛛網(wǎng)膜下腔的生物利用度常常是不可預知的。此外，德國PCNSL研究組1的一項回顧性研究表明，腦膜的受累是一個重要的預后相關的因素，但是這一結果在使用更加高效的誘導方案的臨床試驗中并未得到驗證。一個可行的解釋是，因為具有眼內和/或CSF受累的患者的比例較低，這會影響其預后意義的評估。相應地，一些機構將鞘內注射和/或球內注射作為PCNSL一線治療的一部分，但是這些干預并未在前瞻性的臨床研究中進行過探索，此外，一些小的回顧性研究得到了一些具有爭議性的結果并且表明這些治療具有較大的副反應。重要的是，最近完成的和正在進行的臨床試驗并不進行鞘內或者腦室內的治療?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，鞘內治療（包含利妥昔單抗，優(yōu)先選擇使用Ommaya囊進行腦室內注射）僅限于有明確的CSF受累，且HD-MTX治療不佳或者不能耐受HD-MTX的患者。相似的是，眼內化療僅限于病灶局限于眼部并且具有HD-MTX治療禁忌癥的患者。

       老年患者的誘導治療

       在初診的PCNSL患者中，約有50%以上的患者年齡在60歲以上，在75歲以上的患者中，PCSNL的發(fā)病率。既往大量的研究表明，對于老年甚至超老年患者進行治療，可以帶來臨床獲益。一項包含783例患者的多中心的Meta分析評估了60歲及以上的接受不同的一線方案治療的初診的免疫正常的PCNSL患者的預后。這項迄今為止規(guī)模的分析，盡管為回顧性研究，且一線方案包括單藥HD-MTX、WBRT以及多藥化療等等，但仍然有一些關鍵的發(fā)現(xiàn)有助于我們對于老年PCNSL治療的理解。第一點是，在過去的40年間，老年的患者的OS顯著改善，1987-1997、1997-2007以及2007年后的患者其中位OS分別為14、19和35個月，這一結果可能是由于更高強度與更高效的治療的出現(xiàn)。此外，與之前的結果相一致的是，年齡較輕、Karnofsky PS評分≤70與較長的OS顯著相關。第三，接受含HD-MTX方案治療的患者，其預后要顯著優(yōu)于接受不含HD-MTX治療的患者。最后，沒有證據(jù)表明，在HD-MTX的基礎上添加其他的化療藥物會改善預后。

       正如在年輕的 PCNSL患者中一樣，以HD-MTX為基礎的化療方案也是老年患者中應用最為廣泛和研究最多的方案。在不同的醫(yī)療機構，臨床實踐中MTX使用差異較大，關于MTX的使用的劑量和給藥方式目前尚未確定。以HD-MTX為基礎的方案中，MTX的劑量通常在3~8g/m2。在臨床實踐中，常常因為腎功能減退的原因常需要進行MTX減量。50mL/min的肌酐清除率是進行HD-MTX 治療的要求，在50mL/min的肌酐清除率的情況下，8g/m2的MTX 需要減量一半。與此一致的是，在老年患者中，MTX 的劑量在3-4g/m2之間。在接受HD-MTX治療的老年患者中，ORR在42%-96%，完全緩解率在16%-75%之間，中位OS在8-43月。這些結果表明，積極的治療會帶來臨床獲益。在腎功能處于邊界狀態(tài)的患者中使用HD-MTX具有挑戰(zhàn)性。在一些不能有效清除MTX 的患者中，可以使用glucarpidase（羧肽酶）進行挽救。glucarpidase能夠有效地將MTX降解為無毒的產(chǎn)物，并使之被肝 臟清除。盡管如此，該藥物價格昂貴，僅限于在緊急情況下使用。一些臨床試驗表明，使用HD-MTX聯(lián)合其他化療藥物治療老年PCNSL是可行的。這些聯(lián)合的藥物包括阿糖胞苷，替莫唑胺，普卡巴嗪，長春新堿，異環(huán)磷酰胺和或洛莫司汀等等。正如和年輕患者中一樣的是，迄今為止，前瞻性的數(shù)據(jù)稀少，并沒有證據(jù)表明某種方案具有特別的優(yōu)勢。相似的是，關于鞏固和維持治療的意義目前還存在爭議。但與年輕患者不同的是，老年患者不適合進行ASCT，因此這也簡化了臨床決策的流程。利妥昔單抗是與HD-MTX聯(lián)用治療包括老年患者在內的PCNSL患者非常值得探索的藥物。利妥昔單抗**很低且單藥在PCNSL中就具有治療作用。除此之外，回顧性研究表明在HD-MTX的基礎上添加利妥昔單抗可能會改善患者的預后。

       目前為止，對于因為腎功能不全（<50ml/m2）而不能接受HD-MTX治療的患者，尚未有標準的治療方案出現(xiàn)。使用替莫唑胺聯(lián)合或者不聯(lián)合利妥昔單抗，可能會使患者產(chǎn)生持續(xù)的緩解，特別是在06-甲基鳥氨酸-DNA-甲基化轉移酶啟動子被甲基化的情況下。新藥治療在難治復發(fā)的患者中展現(xiàn)出較好的療效和安全性，因此，可以成為老年患者的一個治療選擇。對于不能耐受HD-MTX治療的老年患者來講，WBRT是一個可以考慮的治療選擇，但是，由于神經(jīng)**較大，特別是在老年患者中神經(jīng)**嚴重的問題，加上WBRT并不能產(chǎn)生持續(xù)的緩解，WBRT并不是老年患者一線治療的選擇。

       縮寫：ARAC，阿糖胞苷；ASCT，自體干細胞移植；MTX，甲氨蝶呤；ORR，總體有效率；PCZ，普卡巴嗪；PFS，無進展生存；TMZ，替莫唑胺；VCR， 長春新堿；VP-16，依托泊苷；WBRT，全腦放療。