在醫(yī)藥行業(yè)，新藥研發(fā)的產(chǎn)率低下一直是個(gè)揮之不去的痛點(diǎn)。根據(jù)德勤今年早些時(shí)候的一份報(bào)告，推動(dòng)一款新藥上市的成本高達(dá)21.68億美元！以2018年FDA共批準(zhǔn)59款新藥計(jì)，它們的總成本足以向火星上發(fā)送51輛登陸探測(cè)車(chē)。在此趨勢(shì)下，大型醫(yī)藥公司的創(chuàng)新回報(bào)率也降到了9年來(lái)的，僅為1.9%。

       而說(shuō)到新藥研發(fā)漫漫征途中的瓶頸，就不得不提化學(xué)合成這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。很多時(shí)候，科學(xué)家們不得不花上幾周的時(shí)間，通過(guò)多個(gè)繁瑣的步驟，才能初步合成一種新藥分子。更不幸的是，哪怕經(jīng)過(guò)了再精心的設(shè)計(jì)，限于化學(xué)反應(yīng)自身的特性，合成步驟中也還是會(huì)出現(xiàn)許多預(yù)料之外的反應(yīng)，讓我們無(wú)法得到足夠的新藥分子，或要改變路線(xiàn)，從頭開(kāi)始。

       “通常來(lái)看，新藥研發(fā)人員需要花上幾年的時(shí)間，探索數(shù)以千計(jì)的化合物，才能找到一個(gè)具有臨床潛力的分子。因此，對(duì)這些化合物一個(gè)個(gè)進(jìn)行合成，加起來(lái)就成為了主要的限速步驟。”藥明康德藥物化學(xué)副總裁，2013年美國(guó)化學(xué)會(huì)（ACS）“化學(xué)英雄獎(jiǎng)”獲獎(jiǎng)?wù)咝l(wèi)小文博士說(shuō)道：“新藥研發(fā)中有著大量的分子合成需求，單個(gè)分子的合成失敗率高，延長(zhǎng)了藥物設(shè)計(jì)、合成、以及測(cè)試的周期?，F(xiàn)在，我們已經(jīng)找到了縮短運(yùn)作周期的重要工具——量子化學(xué)。”

       薛定諤的方程

       有人將“薛定諤方程”視為量子化學(xué)的開(kāi)端。1926年，量子力學(xué)奠基人之一薛定諤在《物理年鑒》上發(fā)表了自己的這一工作，并迅速在量子力學(xué)領(lǐng)域引起轟動(dòng)。利用薛定諤方程，人們能夠理解量子系統(tǒng)的物理性質(zhì)，從而得到了一種理解微觀(guān)世界規(guī)律的工具。

       薛定諤方程提供了理解微觀(guān)量子世界的新工具

       這一工具很快就吸引了化學(xué)家的注意。利用量子力學(xué)的方法，科學(xué)家們建立了分子軌道理論。根據(jù)這個(gè)理論，電子分布在整個(gè)分子上，而非將自己的范圍限定在單個(gè)原子周?chē)Ｍㄟ^(guò)理解電子如何運(yùn)動(dòng)，我們就能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)化學(xué)反應(yīng)。

       接下來(lái)的幾十年里，這一領(lǐng)域經(jīng)歷了快速發(fā)展。1998年，沃爾特·科恩（Walter Kohn）教授由于其在密度泛函理論中的卓越貢獻(xiàn)，與開(kāi)發(fā)了量子化學(xué)重要計(jì)算方法的約翰·波普爾（John Pople）教授一道，共享了當(dāng)年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，也為這一時(shí)代添加了完美的注腳?；厮輾v史，在這幾十年中，量子化學(xué)方法不斷推進(jìn)人類(lèi)對(duì)微觀(guān)世界的理解極限。隨著最近幾年計(jì)算機(jī)運(yùn)算能力的爆炸式增長(zhǎng)，量子化學(xué)方法也得到了廣泛應(yīng)用。

       打造量子化學(xué)平臺(tái)

       在每一臺(tái)普通電腦都可以有強(qiáng)大運(yùn)算能力的當(dāng)下，藥物化學(xué)家們積極擁抱量子化學(xué)，使其成為了分析和預(yù)測(cè)化學(xué)的工具。在藥明康德，衛(wèi)小文博士與他的團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)出色而實(shí)用的量子化學(xué)平臺(tái)。通過(guò)計(jì)算和分析占據(jù)分子軌道（HOMO），未占分子軌道（LUMO），LUMO map，反應(yīng)能量分布（Reaction Energy Profile），以及過(guò)渡態(tài)能量等，這支團(tuán)隊(duì)對(duì)許多種不同類(lèi)型的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行了最基礎(chǔ)層面上的量子化學(xué)分析，理解反應(yīng)背后更深層的機(jī)理，成功將量子力學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)榱藢?shí)用性極佳的預(yù)測(cè)性工具。

       “合成化學(xué)家往往會(huì)用直覺(jué)來(lái)對(duì)化學(xué)進(jìn)行分析。這種方法很有效，但也有自己的局限，”衛(wèi)小文博士說(shuō)道：“要突破這些局限，就是要尋找一個(gè)更好的方法，去了解這些靠直覺(jué)‘分析不到’的反應(yīng)。量子力學(xué)的確可以讓我們?cè)诟?，更為基礎(chǔ)的層面上進(jìn)行思考。”

       思考的結(jié)果，是更為精準(zhǔn)和高效的化學(xué)合成設(shè)計(jì)。衛(wèi)小文博士透露，利用這一量子化學(xué)計(jì)算平臺(tái)，如今化學(xué)家們通過(guò)合成設(shè)計(jì)，可以預(yù)測(cè)立體化學(xué)的區(qū)域選擇性，理性評(píng)估副產(chǎn)物的出現(xiàn)率，并確認(rèn)反應(yīng)的活性——“相比其他方法，我們的化學(xué)家使用量子力學(xué)設(shè)計(jì)更好的反應(yīng)路線(xiàn)，減少失敗率，同時(shí)提高產(chǎn)物的產(chǎn)率，并縮短我們完成‘藥物設(shè)計(jì)、合成、以及測(cè)試’的周期。合成得越快，創(chuàng)新能力就越強(qiáng)。”

       嶄新的天地

       衛(wèi)小文博士指出，如今的候選藥物分子結(jié)構(gòu)正變得越來(lái)越復(fù)雜。使用量子力學(xué)的數(shù)據(jù)指導(dǎo)化學(xué)，合成過(guò)程可以?xún)?yōu)化得更快更準(zhǔn)確，減少副反應(yīng)的發(fā)生，并防止合成步驟走入死胡同。此外，從一個(gè)系統(tǒng)中學(xué)到的合成原則，還可以應(yīng)用于其他不同的系統(tǒng)，用來(lái)合成那些在地球上從來(lái)沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)的雜環(huán)。

       舉例而言，量子化學(xué)已經(jīng)在抗體與藥物之間的偶聯(lián)上展現(xiàn)了自己的潛力。作為長(zhǎng)久以來(lái)的瓶頸之一，想要將藥物偶聯(lián)到抗體上，一直不是一件容易的事情。“過(guò)去的‘藥物-抗體’比值大約在0.6，而理想的情況應(yīng)該是2，”衛(wèi)小文博士介紹到：“在藥明康德，我們沒(méi)有使用pKa（酸解離常數(shù)），而是通過(guò)LUMO計(jì)算尋找到了更好的離去基團(tuán)。這大大提高了偶聯(lián)的效率，使“藥物-抗體’比值提高到了1.9，這是一個(gè)有巨大潛力的結(jié)果。”

       這一出色的量子化學(xué)平臺(tái)不僅為合作伙伴們帶來(lái)了更優(yōu)質(zhì)的服務(wù)，更受到了全球合成化學(xué)與藥物化學(xué)群體的關(guān)注。在過(guò)去的幾年時(shí)間里，衛(wèi)小文博士在全球多個(gè)生物醫(yī)藥中心，知名學(xué)府與藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了專(zhuān)題分享，以讓更多的化學(xué)家能夠駕馭量子化學(xué)的力量，加速全球新藥研發(fā)。

       “針對(duì)不同水平的化學(xué)家，我們也相應(yīng)開(kāi)設(shè)了不同水平的研討會(huì)，將這一知識(shí)傳授給他們，”衛(wèi)小文博士說(shuō)道：“我們希望化學(xué)家們能夠更深入地思考他們所做的化學(xué)，并把量子計(jì)算整合到每天的工作中去。盡管這一系統(tǒng)的門(mén)檻很高，但我們發(fā)現(xiàn)，使用這些工具的合成化學(xué)家已經(jīng)能夠挑戰(zhàn)更復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)化學(xué)反應(yīng)，解決合成問(wèn)題。”

       展望未來(lái)，衛(wèi)小文博士充滿(mǎn)信心：“將量子計(jì)算與合成設(shè)計(jì)進(jìn)行結(jié)合的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。使用這些技術(shù)的人越多，我們的經(jīng)驗(yàn)和洞見(jiàn)也會(huì)越豐富。這種分析、思考方法能造就更具慧眼的化學(xué)家，并進(jìn)一步為我們的合作伙伴提供更好的賦能。我很高興能在藥明康德主導(dǎo)這些出眾的工作，也期望這些進(jìn)展能從根本上幫助我們的合作伙伴取得成功，更快、更有效地把更多更好的藥物帶給全球病患！”