在很多人的預(yù)測中，2019年將是困難的一年，2018年的資本寒冬帶來的“冷空氣”還將持續(xù)。

       但從日前發(fā)布的《2019H1醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)投融資報告》來看，2019上半年730個項目融資超200億美元創(chuàng)歷史新高。

       寒冬早已被驅(qū)散,醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)似乎正繼續(xù)保持良好的增長態(tài)勢。

       在生物、醫(yī)藥領(lǐng)域，國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資持續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，基因檢測領(lǐng)域的熱度在保持幾年之后仍然榜上有名；但在國外，再生醫(yī)學(xué)、基因工程、生物材料等成為醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的代表。國內(nèi)外的投融趨勢似乎開始出現(xiàn)較大差異。

       我們選取了上半年生物技術(shù)領(lǐng)域相關(guān)的投融數(shù)據(jù)，對國內(nèi)外數(shù)據(jù)進(jìn)行了對比，從投融資差異中尋找可能存在的投資新方向。老規(guī)矩，從數(shù)據(jù)中洞悉未來。

       178起融資、24家企業(yè)IPO

       2019年上半年，國內(nèi)生物、醫(yī)藥領(lǐng)域共有63起融資事件，總計融資額16.45億美元。在我們統(tǒng)計到的海外企業(yè)中，一共有115起融資，融資總額54.08億美元。此外，國內(nèi)生物技術(shù)領(lǐng)域還發(fā)生了7起IPO事件，總計IPO募資14.03億美元；國外總計17起IPO，總計募資11.94億美元。

       從數(shù)據(jù)來看，國內(nèi)2019年上半年的投資風(fēng)向并沒有發(fā)生太大的變化，化藥、生物藥，以及基因檢測仍然是投資最熱門的領(lǐng)域，融資金額、融資頻率?；幙傆嬋谫Y57003.37411萬美元，16家企業(yè)完成融資；生物藥48135.7069萬美元，16家企業(yè)完成融資；基因檢測（包括儀器、設(shè)備、檢測和分析）31016.88567萬美元，15家企業(yè)完成融資。

       大體上看，上半年國內(nèi)的融資風(fēng)向沒有發(fā)生太大變化，仍然圍繞精準(zhǔn)醫(yī)療繼續(xù)布局。通過融資金額在各個輪次的分布情況來看，大部分資金投給了A輪及其以后的企業(yè)。天使輪、Pre-A輪融資總計僅獲得融資1042萬美元，占整體的0.63%。

融資金額排前十的企業(yè)中，大部分都是老面孔

       而國外，生物藥和化藥仍然是投資主流，36家生物藥企業(yè)總計獲得融資163167.612萬美元，是融資總額的領(lǐng)域，而19家化藥企業(yè)則總計獲得融資98690.42萬美元。這兩個領(lǐng)域的熱度已經(jīng)持續(xù)幾十年，但相比之下，另一個新的治療領(lǐng)域值得關(guān)注。

       2019年上半年，基因治療領(lǐng)域共有13家企業(yè)獲得融資，融資總額124786.2982萬美元，僅次于生物藥。不過，基因治療企業(yè)的平均融資額為9598.946015萬美元，是生物藥企業(yè)融資額的兩倍。

       在融資排行前10的企業(yè)中，有4家是基因治療企業(yè)。毋庸置疑，基因治療正是國外當(dāng)下生物技術(shù)創(chuàng)投中的當(dāng)家花旦。

       哪些領(lǐng)域值得一看

       RNA藥物研發(fā)獲資本和巨頭關(guān)注

       生物藥和化藥是亙古不變的投資熱點，這兩個領(lǐng)域的投資熱度已經(jīng)在國外持續(xù)了近30年，國內(nèi)從2012年左右開始了藥物創(chuàng)新領(lǐng)域的投資。從小分子靶向藥到抗體，不斷迭代的技術(shù)使得這兩個領(lǐng)域不斷的煥發(fā)出生命力。在抗體領(lǐng)域（比如PD-1）前期布局結(jié)束后，這個領(lǐng)域進(jìn)入收割和市場化階段。但除了PD-1，還有大量的抑制劑通路有待挖掘。盡管目前尚未出現(xiàn)下一個“PD-1”，但科學(xué)的突破僅僅是時間的問題。

       而對藥物領(lǐng)域的早期投資而言，RNA藥物或許值得關(guān)注。2018年，先后兩款RNA藥物獲批為這個領(lǐng)域帶來突破，隨后，這一領(lǐng)域的融資也開始走熱。

       2019年4月，專注于RNA調(diào)控相關(guān)的藥物研發(fā)的Panorama獲得370萬美元種子輪融資，其投資方包括WI Harper Group、德聯(lián)資本、真格基金、中經(jīng)合魯信創(chuàng)投基金。

       Arrakis也在同一個月完成7500萬美元B輪，該輪融資由venBio、Nextech Invest共同領(lǐng)投，藥明康德、Omega Funds、HBM Healthcare Investments,、GV、Alexandria Venture Investments，以及Arrakis的A輪投資者也同步參與。在資金的助力下，Arrakis將基于其靶向RNA的創(chuàng)新小分子藥物平臺，推進(jìn)產(chǎn)品管線的研發(fā)，加速藥物進(jìn)入臨床。

       5月，Twentyeight-Seven Therapeutics獲得了知名風(fēng)險投資機(jī)構(gòu)Sofinnova Partners以及Osage University Partners追加的的1775萬美元投資。早在2018年9月的A輪融資中，MPM Capital、諾華創(chuàng)業(yè)基金、強(qiáng)生創(chuàng)新（JJDC）、Vertex Ventures HC、Longwood Fund、Astellas Venture Management總計向其投入了6500萬美元。截至目前，該公司A輪融資的總額達(dá)到8275萬美元。

       RNA療法的升溫得益于2018年，這一年被成為RNA療法元年一點也不為過。8月，Alnylam的產(chǎn)品Onpattro獲得美國FDA批準(zhǔn)，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準(zhǔn)上市的首款RNAi藥物，具有里程碑式的意義。12月，RNA療法公司Moderna Therapeutics公司IPO募集6.043億美元，創(chuàng)造了有史以來規(guī)模的生物技術(shù)IPO。

       2019年7月初，Skyhawk Therapeutics公司宣布與默沙東（MSD）公司達(dá)成研發(fā)合作協(xié)議。Skyhawk公司將使用其SkySTAR技術(shù)平臺幫助默沙東公司開發(fā)靶向RNA剪接的創(chuàng)新性小分子，作為治療某些神經(jīng)疾病和癌癥的潛在新方法。迄今為止，Skyhawk公司已經(jīng)與包括渤健（Biogen）、武田（Takeda）、新基（Celgene）和默沙東在內(nèi)的多家大型藥企達(dá)成合作協(xié)議，顯示出業(yè)界對該公司靶向RNA剪接的小分子藥物開發(fā)平臺的關(guān)注。

       根據(jù)Grand View Research發(fā)布的報告，2018-2025年，全球反義RNA和RNAi治療藥物市場規(guī)模將以8.6%的復(fù)合年增長率(CAGR)增長，預(yù)計在2025年將達(dá)到18.1億美元，RNA藥物研發(fā)將在未來幾年呈現(xiàn)出良好的發(fā)展勢頭。

       除此以外，還有哪些領(lǐng)域值得關(guān)注呢？我們又對各個領(lǐng)域的平均融資額進(jìn)行了計算。

       細(xì)胞治療領(lǐng)域風(fēng)起云涌

       國內(nèi)外的平均投資額分布大有不同，但卻在細(xì)胞治療領(lǐng)域出現(xiàn)了交叉點——兩地的平均融資額都處于較高排名。

       國內(nèi)細(xì)胞治療行業(yè)總計融資16620.58772萬美元，平均融資額為2374.369675萬美元，排名第4位；國外細(xì)胞治療行業(yè)融資總額為78858.1萬美元，平均融資額為7885.81萬美元，排名第3位。

       細(xì)胞治療行業(yè)受到關(guān)注與諾華和凱特的細(xì)胞治療產(chǎn)品先后獲批密不可分。但這兩款產(chǎn)品上市后，并沒有拿出漂亮的銷售數(shù)據(jù)。其高昂的價格一直備受爭議，準(zhǔn)備了長久的醫(yī)保支付最終也無疾而終。

       那么，為什么細(xì)胞治療還被這么多人關(guān)注呢？動脈網(wǎng)認(rèn)為很重要的一點是目前上市的兩款產(chǎn)品都還未能滿足臨床的真正需求，市場還可以被視為空白。價格貴、適應(yīng)癥局限，這是目前兩款已經(jīng)獲批的細(xì)胞治療產(chǎn)品所面臨的瓶頸。如果能夠在這兩方面取得突破，創(chuàng)業(yè)公司很容易脫穎而出。

       不僅如此，在這個領(lǐng)域巨頭藥企和創(chuàng)業(yè)公司幾乎處于同一水平線，無論是單獨做上市還是最后被巨頭藥企并購，對創(chuàng)業(yè)公司來說都是比較好的退出渠道。

       此外，既然市場上已經(jīng)有產(chǎn)品獲批，說明細(xì)胞治療的機(jī)制和安全性已經(jīng)得到了驗證，審批制度已經(jīng)完善。對于想進(jìn)入的企業(yè)而言，不必?fù)?dān)心因?qū)徟鷻C(jī)制和安全性等因素帶來的未知性。

       在國內(nèi)，盡管還未有企業(yè)正式開始細(xì)胞治療臨床試驗，但鑒于美國已經(jīng)有產(chǎn)品上市，NMPA也勢必會開始相應(yīng)的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)建立。諾華產(chǎn)品上市不久后，NMPA就開始了相應(yīng)的意見征集工作，目前已經(jīng)有細(xì)胞治療產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入臨床審批階段。

       目前國內(nèi)大范圍的細(xì)胞治療產(chǎn)品都是以CAR-T治療為主，幾乎所有企業(yè)都是在進(jìn)行CD-19靶點針對血液瘤的產(chǎn)品申報。其中的原因可能是因為CD-19是目前CAR-T唯一獲批的靶點，無論是在臨床試驗還是在審批上，都可以有所參考。

       但事實上，國內(nèi)細(xì)胞治療企業(yè)大多數(shù)也都在布局異體治療和實體瘤治療產(chǎn)品，這兩個方向會是CAR-T治療下一步競爭的壁壘。大部分企業(yè)希望依托CD-19去獲得市場領(lǐng)先地位，但他們還需要為下一步突破早做準(zhǔn)備。

       上游企業(yè)：需具有全球競爭力的企業(yè)

       試劑原材料包括動物模型、細(xì)胞模型、動植物細(xì)胞培養(yǎng)基等原材料和試劑。盡管該領(lǐng)域的平均融資額在國內(nèi)未能名列前茅，但我們可以看到，這個領(lǐng)域在國外的平均融資額高達(dá)9590萬美元。

       試劑原材料是整個生物技術(shù)的上游產(chǎn)業(yè)，但目前國內(nèi)大部分使用的都是進(jìn)口產(chǎn)品。以最常見的試驗動物小鼠為例，全球的模式大小鼠中心是美國的Jackson Laboratory，可提供約1萬種模式小鼠品系。我國小鼠開發(fā)和應(yīng)用的整體水平在本世紀(jì)初與發(fā)達(dá)國家相比差距巨大。

       對于這一類的基礎(chǔ)研究項目，如果有好的國產(chǎn)產(chǎn)品，進(jìn)口替代將成為趨勢。國內(nèi)市場的空白也為具有高技術(shù)壁壘的企業(yè)提供了機(jī)遇。比如此前動脈網(wǎng)報道過的集萃藥康，依托自建的中國遺傳工程小鼠資源庫，集萃藥康完成了國內(nèi)第一個條件性小鼠品系研發(fā)，建立了與國際接軌、標(biāo)準(zhǔn)共享、高質(zhì)量要求的小鼠應(yīng)用與產(chǎn)業(yè)化基地。

       2019年6月3日，集萃藥康完成1.6億元人民幣的A輪融資，其投資方包括鼎暉投資、國藥控股。如今集萃藥康的規(guī)模已經(jīng)居亞洲第一、全球第二。

       無細(xì)菌不健康，微生物治療

       微生物治療是目前國內(nèi)相對空白的領(lǐng)域，但在國外關(guān)于微生物的治療研究早已興起。當(dāng)然，這里所指的微生物治療并非抗生素類產(chǎn)品，而是基于對腸道微生物的調(diào)控來實現(xiàn)對疾病的干預(yù)。

       二代技術(shù)的誕生極大的推動了微生物組學(xué)的發(fā)展，其中最經(jīng)典的要數(shù)人體腸道微生物與人體健康的一系列發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫、代謝性疾病，神經(jīng)性疾病，自身免疫性疾病，幾乎所有與代謝免疫相關(guān)的疾病都與人體腸道微生物存在關(guān)聯(lián)。

       在微生物治療的適應(yīng)癥選擇中，腫瘤免疫是兵家必爭之地?！禨cience》已陸續(xù)發(fā)表的第五篇腸道微生物影響腫瘤免疫治療研究文章。五篇重磅連起來，幾乎坐實了腫瘤免疫療法與腸道微生物的相關(guān)性。

       在國外上半年獲得融資的5家企業(yè)中，有4家的管線中包含了腫瘤免疫治療產(chǎn)品。其中，百時美施貴寶（BMS）與Vedanta Biosciences共同開展一項臨床試驗合作，評估百時美施貴寶的PD-1免疫檢查點藥物Opdivo與Vedanta的微生物組候選藥物VE800聯(lián)合使用，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥的療效。百時美施貴寶還計劃對Vedanta進(jìn)行財務(wù)投資。

       除了腫瘤免疫，代謝性疾病也是目前微生物治療的研究熱點。Second Genome針對非酒精性脂肪肝（NASH）產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入一期臨床。此前動脈網(wǎng)在對微生物行業(yè)的一次研究中發(fā)現(xiàn)，除了OrbiMed 、Seventure Partner等風(fēng)投機(jī)構(gòu)以外，羅氏、強(qiáng)生、武田、禮來、輝瑞、BMS等一眾巨頭藥企也在參與其中。

       盡管尚未有產(chǎn)品上市，但科研界的一個又一個發(fā)現(xiàn)點亮了微生物治療的行業(yè)前景，腫瘤免疫、阿爾茲海默癥、糖尿病、肥胖……這些病種的治療藥物或市場空白，或市場量級巨大，微生物治療的投資熱度也在隨著研究的突破升溫。

       基因治療：國外平均融資額接近1億美元

       基因治療被放到了最后，因為這個領(lǐng)域太值得說一說了。2019年上半年，國內(nèi)基因治療領(lǐng)域2家企業(yè)共融資3369.743428萬美元，平均融資額1684.871714萬美元。這個數(shù)字不算誘人。但先不著急，我們再來看看國外的數(shù)據(jù)。

       2019年上半年，國外共有13家基因治療企業(yè)完成融資，總計募資124786.2982萬美元，平均融資額9598.946015萬美元。這是上半年平均融資額的領(lǐng)域。

       此外，大藥企的一系列收購也為基因治療的研究熱度再添了一把火。2019年3月，百健(Biogen)宣布8.77億美元收購Nightstar Therapeutics，旨在擴(kuò)大百健在臨床階段的眼科產(chǎn)品線。而在大約10天前，羅氏就以50億美元收購了基因療法新銳Spark Therapeutics。

       值得注意的是，被收購的這兩家公司眼科疾病的治療方案為主打產(chǎn)品。諾華在2018年4月收購AveXis獲得了其基因治療產(chǎn)品Zolgensma，該產(chǎn)品已在2019年5月獲批上市。這是第一款用于治療小兒脊髓性肌萎縮癥(SMA)的基因療法產(chǎn)品，定價為212萬美元。

       基因治療與細(xì)胞治療的發(fā)展有相似之處，最早的臨床研究可以追溯到上世紀(jì)90年代。由于早期的技術(shù)限制和對疾病的認(rèn)知不足，基因治療技術(shù)的發(fā)展一直不如人意。而隨著基因剪切、病毒載體等基礎(chǔ)技術(shù)的完善，人們對疾病、組織認(rèn)知水平的提升，基因治療的安全性、有效性都開始走向成熟。Luxturna、Zolgensma的獲批給了行業(yè)極大的鼓舞。

       在經(jīng)歷30年的挫折后，基因治療技術(shù)正在迅速發(fā)展，成為人類突破各種遺傳性和獲得性疾病的有力武器。遺傳學(xué)免疫系統(tǒng)疾病、血液病、神經(jīng)退行性疾病等，也是目前生物和化學(xué)藥物研究難以突破的領(lǐng)域。

       根據(jù)國際頂級智庫Jain PharmaBiotech的《2018全球基因治療研究報告》，全球有超過183家公司正在從事基因治療研究，數(shù)量是1995年的4倍多，并且有超過2000個臨床項目。

       在以上提到的幾個領(lǐng)域中，微生物治療和基因治療是比較特殊的兩個領(lǐng)域。這兩個領(lǐng)域的創(chuàng)新已經(jīng)在國外興起，且取得了一定成就；但相比之下，國內(nèi)市場還相對處于早期，這是一個可以快速跟進(jìn)的領(lǐng)域。對于具有技術(shù)能力的企業(yè)而言，這是一個比較容易切入的領(lǐng)域（當(dāng)然不是指技術(shù)門檻低），行業(yè)競爭者比較少，或者都還處于相當(dāng)小的量級。對于投資者而言，盡管早期技術(shù)的投資有相當(dāng)大的風(fēng)險，但對于習(xí)慣早期布局的投資機(jī)構(gòu)而言，當(dāng)下或許正是布局的時機(jī)。

       相比之下，細(xì)胞治療則已經(jīng)進(jìn)入了下一個階段。國外產(chǎn)品已經(jīng)上市，盡管國內(nèi)還沒有產(chǎn)品正式進(jìn)入臨床，但企業(yè)數(shù)量已經(jīng)進(jìn)入噴井，競爭即將進(jìn)入白熱化。幾家已經(jīng)拿到臨床批件，已經(jīng)進(jìn)入受理程序但是對企業(yè)暫時取得了領(lǐng)先優(yōu)勢。

       港股和科創(chuàng)板開放，帶來國內(nèi)生物技術(shù)企業(yè)上市潮

       上半年，由于科創(chuàng)板開放和港股開放帶來的福利，國內(nèi)生物技術(shù)企業(yè)IPO數(shù)量喜人。7家公司IPO，總計募資14.03億美元，平均每家企業(yè)募資2億美元。7家公司中，5家公司通過港股上市，無疑，港股的開放為生物技術(shù)企業(yè)提供了福利。2019年6月13日上午，籌備已久的科創(chuàng)板正式宣布開板，微芯生物成功成為科創(chuàng)板生物醫(yī)藥第一股。港股和科創(chuàng)板的開放，使得國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)迎來了IPO數(shù)量突破，隨著科創(chuàng)板的開放，在港股和科創(chuàng)板的雙板加持下，生物技術(shù)企業(yè)有望再次迎來上市數(shù)量的突破。

       再看國外，上半年有17家公司IPO，大部分集中在B輪和C輪。17家企業(yè)總計募資11.94億美元，平均每家企業(yè)募資0.7億美元。盡管相比港股和科創(chuàng)板，納斯達(dá)克有更悠久的發(fā)展歷史，但國內(nèi)IPO募資價格更加可觀。

       精準(zhǔn)化是趨勢

       盡管前幾年相當(dāng)火熱的基因檢測領(lǐng)域在國外遭遇冷門，但從國內(nèi)來看，得益于政策推動和新應(yīng)用領(lǐng)域的探索，基因檢測領(lǐng)域的融資總額還相對可觀。我們也可以看到更多的資金流向了疾病的治療研究領(lǐng)域，圍繞未滿足醫(yī)療需求。

       但無論是診還是療，我們都可以看到這些醫(yī)療解決方案都在趨于精準(zhǔn)化。不僅僅是腫瘤，未來精準(zhǔn)醫(yī)療的理念應(yīng)該是應(yīng)用到整個醫(yī)療保健環(huán)境中，針對醫(yī)療為滿足需求的疾病治療手段、基于各種疾病的精準(zhǔn)診斷和分型、基于特定疾病的精準(zhǔn)治療都將值得關(guān)注。