“圍獵”結(jié)直腸癌！Array非化療三聯(lián)靶向療法達(dá)到3期臨床終點

       Array BioPharma公布了該公司開發(fā)的三聯(lián)療法在治療攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的3期臨床試驗結(jié)果。這一三聯(lián)療法由BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）、MEK抑制劑Mektovi（binimetinib）和抗EGFR抗體Erbitux（cetuximab）構(gòu)成。試驗結(jié)果表明，三聯(lián)療法與化療對照組相比，顯著提高患者的總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。Array公司計劃在今年遞交監(jiān)管申請。

       結(jié)直腸癌是世界上男性中第三常見和女性中第二常見的癌癥類型。在2018年有大約180萬新病例。BRAF基因突變大約出現(xiàn)在15%的mCRC中，這些患者預(yù)后尤其不良。而V600突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變患者的死亡風(fēng)險是攜帶野生型BRAF基因患者的兩倍。目前沒有美國FDA批準(zhǔn)的療法特異性針對攜帶BRAF基因突變的mCRC患者。這些患者仍然具有高度未竟需求。

       “RMAT認(rèn)定”加持！A型血友病新基因療法有望啟動注冊性試驗

       Sangamo Therapeutics公司和輝瑞公司公布了雙方聯(lián)合開發(fā)的A型血友病基因療法SB-525在1/2期臨床試驗中獲得的最新結(jié)果。試驗結(jié)果表明，SB-525能夠劑量依賴性提高凝血因子VIII的水平，并且具有良好的安全性和耐受性。FDA同時授予SB-525再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定?；谶@些積極結(jié)果，兩家公司計劃將SB-525推入注冊性臨床試驗，輝瑞公司將接手這一療法的后期臨床開發(fā)和生產(chǎn)。

       SB-525是一款使用AAV6病毒載體攜帶表達(dá)人類凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因的基因療法。這一療法的病毒載體設(shè)計旨在優(yōu)化病毒載體的成產(chǎn)效率和肝 臟特異性凝血因子VIII蛋白的表達(dá)。

接受劑量SB-525治療的4名患者因子VIII水平

       在這項1/2期臨床試驗中，10名患者接受了遞增劑量SB-525的治療，其中4名患者接受了3e13 vg/kg的劑量。四名接受劑量SB-525治療的患者的隨訪時間分別為24、19、6和4周。頭兩名接受劑量治療患者（患者7和8）的因子VIII水平已經(jīng)達(dá)到正常區(qū)域，后兩名患者（患者9和10）的因子VIII上升速度與前兩名患者相當(dāng)，其中患者9的因子VIII水平在接受治療7周后已經(jīng)達(dá)到正常區(qū)域。而且，所有接受劑量SB-525治療的患者在接受治療后沒有出現(xiàn)出血事件，而且在最初使用預(yù)防性因子VIII之后不再需要因子VIII替代療法。

       “走進(jìn)”血友病基因療法時代？BioMarin預(yù)計今年第4季度遞交監(jiān)管申請

       BioMarin Pharmaceutical公司宣布，基于近日與美國和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的交流，該公司計劃在第四季度向美國FDA和歐盟EMA遞交治療A型血友病的基因療法——valoctocogene roxaparvovec的監(jiān)管申請。預(yù)計這將是首款進(jìn)入監(jiān)管審評階段的血友病基因療法。同時，BioMarin在國際血栓和止血學(xué)會2019年會（ISTH2019）上公布了這一療法的最新數(shù)據(jù)。

       Valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)因子VIII的轉(zhuǎn)基因的基因療法。它的優(yōu)勢在于患者可能只需要接受一次治療，肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)因子VIII，從而不再需要長期接受預(yù)防性凝血因子注射。該療法已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定和歐盟授予的PRIME藥品認(rèn)定。

接受不同劑量基因療法治療的A型血友病患者ABR數(shù)據(jù)

       在ISTH2019上公布的最新數(shù)據(jù)顯示，在1/2期臨床試驗中接受一次劑量為6e13 vg/kg劑量的基因療法治療的患者，在接受治療后第三年，年出血率（ABR）和使用因子VIII的需求繼續(xù)得到控制。在接受治療的3年過程中，ABR和因子VIII使用率都平均下降96%?；颊卟辉傩枰A(yù)防性因子VIII注射。

       計算化學(xué)有力量！新基“聯(lián)手”Nimbus開發(fā)癌癥免疫療法

       Nimbus Therapeutics宣布，擴(kuò)展與新基公司（Celgene）的長期戰(zhàn)略研發(fā)合作，將Nimbus公司的造血祖細(xì)胞激酶1 （HPK1）抑制劑研發(fā)項目納入合作范圍。Nimbus公司是一家致力于使用計算機(jī)技術(shù)專長促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的生物技術(shù)公司。該公司的HPK1抑制劑有望成為治療癌癥的創(chuàng)新療法，或與已有癌癥免疫療法聯(lián)用，提高治療癌癥的效果。

       HPK1是MAP4K家族的成員之一，是T細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)負(fù)調(diào)節(jié)因子，在樹突狀細(xì)胞活化中發(fā)揮著重要作用。由于它在T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中的作用，以及提高免疫系統(tǒng)癌癥監(jiān)測的潛力，HPK1一直是癌癥免疫學(xué)中非常受到關(guān)注的靶點。迄今為止，HPK1所面臨的挑戰(zhàn)是小分子抑制劑通常不具有足夠的選擇性，在抑制HPK1同時抑制其他T細(xì)胞激酶或MAP4K家族成員。

       Nimbus Therapeutics公司具備深厚的計算化學(xué)專長，并且與藥明康德的合作伙伴Schr?dinger公司達(dá)成了長期的合作關(guān)系，可以利用該公司的in silico化學(xué)模擬平臺克服研發(fā)項目中的挑戰(zhàn)。雙方的合作能夠迅速設(shè)計、迭代和優(yōu)化先導(dǎo)化合物。在HPK1抑制劑項目中，Nimbus將運(yùn)用其專長，提高HPK1抑制劑的特異性，使其具有高度選擇性和強(qiáng)大的細(xì)胞活性。

       當(dāng)單細(xì)胞基因組學(xué)“邂逅”新藥開發(fā)！楊森、Celsius達(dá)成研發(fā)合作

       致力于通過突破性單細(xì)胞基因組的測序技術(shù)，開發(fā)針對自身免疫性疾病和癌癥的精準(zhǔn)療法的生物技術(shù)公司Celsius Therapeutics宣布，它與楊森生物技術(shù)公司（Janssen Biotech）達(dá)成了一項合作協(xié)議。Celsius將應(yīng)用其專有的單細(xì)胞基因組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)平臺，從楊森的2a期臨床試驗VEGA中，發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測藥物反應(yīng)的生物標(biāo)志物。VEGA試驗旨在評估單抗藥物guselkumab與golimumab聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的有效性和安全性。

Celsius的幾個核心研發(fā)方向

       通過單細(xì)胞RNA測序，Celsius可以逐一檢測單個細(xì)胞的基因表達(dá)狀況，建立具有高度復(fù)雜性的大量數(shù)據(jù)集，進(jìn)而通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病的特定細(xì)胞和導(dǎo)致功能異常的基因群。Celsius公司的創(chuàng)新方法有望克服傳統(tǒng)基因組測序方法的局限性，并通過識別引發(fā)病變的基因來描繪一種新的靶向藥物的發(fā)現(xiàn)過程，這有望為自身免疫疾病和癌癥治療帶來重大改變。

       目標(biāo)晚期實體瘤！Mirati、諾華構(gòu)建RAS抑制劑組合療法

       藥明康德合作伙伴Mirati Therapeutics公司宣布與諾華公司（Novartis）達(dá)成了一項合作協(xié)議，將在臨床試驗中評估Mirati公司的在研KRAS G12C抑制劑MRTX849，與諾華公司的在研SHP2抑制劑TNO155聯(lián)合使用，治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實體瘤的效果。

       MRTX849是一種口服小分子藥物，可靶向RAS家族攜帶特定突變的KRAS G12C蛋白，該突變在非小細(xì)胞肺癌中比例較大（14%），還在一些結(jié)直腸癌（4%）、胰 腺癌（2%）患者體內(nèi)表達(dá)。目前該藥物正在進(jìn)行1/2期臨床試驗，治療攜帶相關(guān)基因突變的晚期實體瘤患者。

       TNO155則是一種SHP2抑制劑，SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，可通過RAS/MAP激酶途徑進(jìn)行細(xì)胞信號傳導(dǎo)，在不同類型的癌癥中異?；钴S，是令人關(guān)注的癌癥靶點。目前TNO155已進(jìn)入治療實體瘤的1期臨床試驗。臨床前數(shù)據(jù)表明，KRAS G12C抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用可通過互補(bǔ)作用機(jī)制提高抗腫瘤活性。

       根據(jù)非獨(dú)家合作協(xié)議，諾華公司將免費(fèi)提供給Mirati公司TNO155用于聯(lián)合治療研究，兩個公司將共同監(jiān)督和分擔(dān)聯(lián)合治療的臨床開發(fā)研究費(fèi)用。

       降低死亡風(fēng)險四成！賽諾菲多發(fā)性骨髓瘤創(chuàng)新療法2020年有望上市

       賽諾菲（Sanofi）宣布，F(xiàn)DA已接受該公司為抗CD38單克隆抗體isatuximab遞交的生物制劑許可申請（BLA）。該療法用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），有望在2020年4月獲得回復(fù)。

       Isatuximab是一款靶向漿細(xì)胞表面CD38受體的單克隆抗體，可以觸發(fā)多種不同的作用機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。這一申請是基于它在名為ICARIA-MM的3期臨床試驗中的表現(xiàn)。在這項開放標(biāo)簽、隨機(jī)3期臨床試驗中，它與泊馬度胺（pomalidomide）和地塞米松（dexamethasone）（pom-dex）聯(lián)用治療RRMM患者。

       試驗結(jié)果顯示，isatuxima組合療法顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）（HR=0.596, 95％ CI：0.44-0.81，p=0.001）。中位PFS（11.53個月，95％ CI：8.936-13.897）是pom-dex組合（6.47個月，95％ CI：4.468-8.279）的接近兩倍。

       “與單獨(dú)使用pom-dex相比，isatuximab與二者聯(lián)合使用可使患者的死亡風(fēng)險率降低40％。” 丹娜-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）臨床研究主任Paul Richardson博士如此表示。

       布局NASH！吉利德、Renown IHI攜手大數(shù)據(jù)研發(fā)

       吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）和Renown Institute for Health Innovation（IHI）宣布，雙方已達(dá)成戰(zhàn)略合作，通過收集、分析大型基因和電子健康數(shù)據(jù)來加強(qiáng)對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的理解，為發(fā)展NASH療法提供更多信息。

       吉利德科學(xué)公司在NASH療法研發(fā)領(lǐng)域具有深入的布局。該公司的研發(fā)理念是使用組合療法，同時靶向與NASH相關(guān)的多個信號通路。該公司已經(jīng)與諾和諾德（Novo Nordisk）達(dá)成合作，將諾和諾德的索馬魯肽與吉利德科學(xué)的cilofexor和firsocostat聯(lián)用，治療NASH患者。該公司還與insitro公司達(dá)成合作，使用機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)NASH的潛在創(chuàng)新靶點。

       在這項合作中，吉利德科學(xué)將向Renown IHI提供資金，讓其對1.5萬名NASH或非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者，以及內(nèi)華達(dá)州4萬名健康志愿者的基因組進(jìn)行測序和分析。然后將獲得的基因組信息與儲存在電子病歷中的患者信息相結(jié)合，為進(jìn)一步理解NASH發(fā)病機(jī)理提供洞見。

       “籃子”臨床試驗！“不限癌種”創(chuàng)新療法靶向PKC

       IDEAYA Biosciences宣布，其在研蛋白激酶C（PKC）小分子抑制劑IDE196，在治療攜帶GNAQ或GNA11基因突變，或攜帶PRKC基因融合的實體瘤患者的1/2期臨床試驗中，完成首例患者給藥。值得一提的是，這是一種基因生物標(biāo)志物驅(qū)動的“不限癌種”（tissue-type agonistic）的“籃子”臨床試驗。IDEAYA是一家專注于治療癌癥的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)公司，致力于為生物標(biāo)志物定義的癌癥群體，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)創(chuàng)新靶向和免疫腫瘤學(xué)藥物。

       這一1/2期臨床試驗將主要治療攜帶GNAQ或GNA11基因上的潛在致病熱點突變的實體瘤患者。在某些實體瘤中，GNAQ或GNA11的熱點基因突變，通常不與其他致癌基因突變重疊（例如BRAF和NRAS基因突變）。