近日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了本年度第8個(gè)NME（NewMolecularEntity），用于治療絕經(jīng)前女性性欲障礙。該疾病對(duì)女性影響雖大，但由于女性不愿提，醫(yī)生不愿問，從而導(dǎo)致整個(gè)社會(huì)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)、診斷和治療嚴(yán)重不足，使得該方向的藥物進(jìn)展緩慢。而今，布美諾肽的上市，自然會(huì)大大促進(jìn)該方向藥物的開發(fā)。
藥物簡(jiǎn)介
布美諾肽，英文名Bremelanotide，最初由亞利桑那大學(xué)研究開發(fā)，作用靶點(diǎn)為MC3R/MC4R，結(jié)構(gòu)屬于肽類似物，用于治療絕經(jīng)前女性性欲障礙；Paladin公司于2007年獲得該化合物的研發(fā)權(quán)利，隨后進(jìn)入開發(fā)，臨床研究集中于北美；2018年3月向美國(guó)FDA提交了NDA申請(qǐng)，2019年6月21獲FDA批準(zhǔn)上市。
靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
黑皮質(zhì)素與黑皮質(zhì)素受體結(jié)合產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括色素沉著、性行為等。黑皮質(zhì)素受體屬G蛋白偶聯(lián)受體的一個(gè)亞家族，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)，已經(jīng)克隆和鑒定了5種黑皮質(zhì)素受體亞型，分別為MC1R，MC2R，MC3R，MC4R和MC5R，分布在不同的組織。大量遺傳學(xué)、藥理學(xué)和生理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，MC4R主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有改變性行為等作用，故許多科研機(jī)構(gòu)將其設(shè)定為藥物靶點(diǎn)，Bremelanotide也因此而生！
I/II/III期臨床信息
Ⅰ期臨床研究
24名受試者年齡在21～45歲，體重在50～100kg，禁食狀態(tài)下第1,4和7d接受單次鼻腔給藥20mg。結(jié)果表明，單劑量鼻腔給藥布美諾肽，其安全性和耐受性普遍良好，身體檢查、心電圖和實(shí)驗(yàn)室檢查沒有顯示出重大變化，沒有與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告，沒有受試者停藥。臨床治療期間，與安慰劑相比，布美諾肽治療的婦女有中度或高度性欲，生殖器覺醒更強(qiáng)烈；在接受治療后24h內(nèi)嘗試性 交的女性明顯更高。
Ⅱ期臨床研究
2008年美國(guó)Paladin制藥公司由于布美諾肽鼻腔制劑導(dǎo)致高血壓?jiǎn)栴}，終止發(fā)展布美諾肽鼻內(nèi)制劑。將藥物重新配制為注射給藥，繼續(xù)用于女性性功能障礙患者治療。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、ⅡB期臨床研究顯示:在注射安慰劑的對(duì)照組中令人滿意的性生活次數(shù)平均增加了0.2次;布美諾肽0.75mg組與對(duì)照組相比無顯著改善；但布美諾肽1.25mg組平均增加了0.7次，布美諾肽1.75mg組平均增加了0.8次，與安慰劑對(duì)照組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異的改善。同時(shí)，次要終點(diǎn)（包括女性性功能指數(shù)和女性性窘迫量表的總分變化），也到了積極的結(jié)果。該研究證實(shí)了絕經(jīng)前性功能障礙的女性患者根據(jù)需要自行給藥，皮下注射布美諾肽安全，有效并且耐受性良好。
Ⅲ期臨床研究
2個(gè)雙盲安慰劑對(duì)照的隨機(jī)平行組研究組成了絕經(jīng)前婦女低反應(yīng)性性欲障礙的2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，通過自動(dòng)注射器單次皮下注射劑量為1.75mg的布美諾肽或安慰劑。每個(gè)試驗(yàn)包括700多名患者，以1∶1的比例隨機(jī)分配到布美諾肽組或安慰劑組，以24周為評(píng)估期。2個(gè)共同主要終點(diǎn)是女性性功能指數(shù)和女性性窘迫量的變化。結(jié)果顯示，在2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，布美諾肽組的女性性功能指數(shù)顯著增加，女性性窘迫量顯著降低，符合預(yù)先確定的共同主要功效終點(diǎn)，具有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
同靶點(diǎn)藥物
通過數(shù)據(jù)庫(kù)查詢發(fā)現(xiàn)，全球針對(duì)于MC3R/MC4R靶點(diǎn)開發(fā)的藥物，適應(yīng)癥不僅僅局限于女性性功能障礙，相關(guān)疾病適應(yīng)癥還有肥胖癥、普拉德-威利綜合征急性腎損傷、炎癥相關(guān)疾病，等等；臨床分布于I/II/III期不等；其中，Bremelanotide的開發(fā)公司Palatin對(duì)于該靶點(diǎn)的研究，相對(duì)較深，有多個(gè)產(chǎn)品布局。詳情見下表。
附表：MC3R/MC4R靶點(diǎn)相關(guān)藥物信息
小感
對(duì)于適應(yīng)癥“絕經(jīng)前女性性欲障礙”，實(shí)際上早在2015年8月，F(xiàn)DA即批準(zhǔn)了首個(gè)藥物上市，即氟班色林，其作用靶點(diǎn)為5-羥色胺/多巴胺。相比于剛剛獲批上市的Bremelanotide，其優(yōu)點(diǎn)為口服，而剛剛獲批的Bremelanotide為注射給藥，這會(huì)使依從性大大下降，理論上會(huì)影響藥物普及使用。不過不管怎么說，該適應(yīng)癥方向又多了一個(gè)靶標(biāo)的NME，可以給出更多的研究思路，對(duì)于未來藥物的發(fā)展，肯定是起到積極促進(jìn)作用的！
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