7月11日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）承辦了諾華達(dá)拉非尼（dabrafenib）聯(lián)合曲美替尼（trametinib）第2個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，受理號(hào)為JXHS1900090/JXHS1900091和JXHS1900092/JXHS1900093。具體適應(yīng)癥未知。
達(dá)拉非尼、曲美替尼單藥在中國(guó)遞交的上市申請(qǐng)于2019年1月7日獲受理，受理號(hào)為JXHS1800081/JXHS1800082和JXHS1800083/JXHS1800084，并于2月份被CDE納入優(yōu)先審評(píng)名單。
雖然申報(bào)的具體適應(yīng)癥未知，但是業(yè)內(nèi)人士猜測(cè)達(dá)拉非尼、曲美替尼首先申報(bào)的很有可能是黑色素瘤的適應(yīng)癥，計(jì)劃以在中國(guó)發(fā)病率較低的黑色素瘤作為突破口，再布局非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥搶占市場(chǎng)。
達(dá)拉非尼和曲美替尼原均由葛蘭素史克（GSK）研發(fā)，2014-2015年，諾華和GSK進(jìn)行了業(yè)務(wù)大互換，諾華以145億美元收購(gòu)了GSK的抗腫瘤產(chǎn)品，上述兩種藥物隨之被收之囊中；同時(shí)諾華也將除流感**之外的**業(yè)務(wù)，以71億美元加專利使用費(fèi)的價(jià)格轉(zhuǎn)讓給了GSK。
達(dá)拉非尼是一款BRAF抑制劑藥物，2013年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和不能進(jìn)行手術(shù)治療的黑色素瘤患者，成為繼維羅非尼、易普利單抗后第三款獲得批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物。
曲美替尼是一款KRAS/MEK抑制劑，也在2013年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)單藥用于攜帶BRAFV600E/K突變的晚期黑色素瘤患者。它也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)激酶別構(gòu)抑制劑。
達(dá)拉非尼和曲美替尼靶向作用的對(duì)象分別是BRAF和MEK1/2，它們是RAS/RAF/MEK/ERK通路中絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中兩種不同的激酶。而此通路在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤。
2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)BRAF抑制劑威羅菲尼，標(biāo)志著黑色素瘤的治療效果取得了突破性進(jìn)展。但是，單獨(dú)使用BRAF或MEK抑制劑的患者中，約50%的患者在治療后的6-7個(gè)月內(nèi)會(huì)產(chǎn)生耐藥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在BRAF V600E突變的腫瘤細(xì)胞中，BRAF V600E與MEK抑制劑聯(lián)合使用可增加腫瘤細(xì)胞凋亡水平。
一系列試驗(yàn)顯示，與達(dá)拉非尼或曲美替尼單獨(dú)用藥相比，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼抗腫瘤活性更強(qiáng)。比如，一項(xiàng)III期COMBI-AD研究（NCT01682083; EudraCT號(hào), 2012-001266-15）的結(jié)果顯示，使用達(dá)拉非尼和曲美替尼的輔助治療攜帶BRAF突變的3期黑色素瘤患者，聯(lián)合靶向術(shù)后輔助療法與使用安慰劑的患者相比，可使患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53％。中位隨訪2.8年后，達(dá)拉非尼和曲美替尼三年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為58％，而安慰劑組為39％（HR 0.47; 95％CI，0.39-0.58 ; P<0.001）。
基于以上研究數(shù)據(jù)，2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600突變的III期黑色素瘤患者的術(shù)后輔助治療。
除了上述適應(yīng)癥，截止目前，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼已獲批多個(gè)適應(yīng)癥：2014年1月，首次獲FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者；一年后，也獲歐盟批準(zhǔn)治療有BRAF V600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者；2017年6月，獲FDA批準(zhǔn)治療BRAF V600突變呈陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者；2018年5月，獲FDA批準(zhǔn)治療無(wú)法手術(shù)切除或擴(kuò)散至身體其他部位（轉(zhuǎn)移性）且有BRAF V600E突變陽(yáng)性的甲狀腺未分化癌（ATC）患者。
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