阿爾茨海默氏癥一直是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，該領(lǐng)域研發(fā)失敗率超過99%。過去幾年，包括禮來、阿斯利康、強(qiáng)生、輝瑞、羅氏在內(nèi)的制藥巨頭投資達(dá)數(shù)十億美元之巨的多個(gè)靶向β淀粉樣蛋白的單抗藥物均在III期臨床慘遭失敗，為該領(lǐng)域的投資前景蒙上了厚厚的陰云。之后，另一很有前途的新藥類別——BACE抑制劑，成功取代抗體藥物站在了阿爾茨海默氏癥研發(fā)的舞臺(tái)中央。
BACE（β淀粉樣蛋白裂解酶）是β淀粉樣蛋白產(chǎn)生過程中的關(guān)鍵酶，靶向抑制BACE可減少β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，這被認(rèn)為能夠減少大腦中因**寡聚體和原纖維聚集導(dǎo)致的淀粉樣斑塊形成，這可能會(huì)產(chǎn)生潛在的疾病緩解作用，從而減緩阿爾茨海默氏癥的進(jìn)展。
然而，BACE抑制劑似乎也不大可能打破魔咒。2018年初，BACE領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊默沙東宣布終止verubecestat的III期臨床項(xiàng)目；2018年6月，禮來和阿斯利康聯(lián)合宣布終止lanabecestat的全球III期項(xiàng)目。兩藥物項(xiàng)目終止的原因一致：獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)評估后認(rèn)為，即便這些項(xiàng)目完成也不太可能達(dá)到主要終點(diǎn)。
就在最近，BACE領(lǐng)域再次傳來噩耗，安進(jìn)、諾華及Banner阿爾茨海默病研究所聯(lián)合宣布終止BACE1抑制劑CNP520（umibecestat）在阿爾茨海默預(yù)防倡議生成項(xiàng)目（APIGP）中的關(guān)鍵性II/III期臨床研究。該項(xiàng)目旨在調(diào)查CNP520在基于年齡和遺傳狀況評估存在癥狀發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的患者中預(yù)防或延遲阿爾茨海默氏癥發(fā)病的安全性和有效性。終止的原因是：在一次定期、預(yù)先計(jì)劃的審查中，對非盲數(shù)據(jù)的評估發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，CNP520治療組認(rèn)知功能的某些指標(biāo)惡化速度更快。
安進(jìn)與諾華在2015年8月達(dá)成戰(zhàn)略合作，開發(fā)阿爾茨海默氏癥的創(chuàng)新療法。雙方研究人員很清楚早期的BACE抑制劑臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的問題，但這些問題在CNP520的早期研究中并沒有被發(fā)現(xiàn)。關(guān)于此次APIGP項(xiàng)目終止，研究調(diào)查員已被告知該決定，并將聯(lián)系研究受試者，停止治療并討論下一步，包括酌情進(jìn)行隨訪。三方將進(jìn)行進(jìn)一步的分析，以便更好地了解APIGP項(xiàng)目的數(shù)據(jù)。
除了CNP520，今年初，還有兩種靶向β淀粉樣蛋白的單抗藥物——羅氏和AC Immune公司的crenezumab以及衛(wèi)材和渤健的aducanumab相繼在III期臨床遭遇失敗并被放棄開發(fā)。這些失敗似乎已經(jīng)為β淀粉樣蛋白理論劃出了清晰的界限。
目前，在BACE領(lǐng)域僅剩下一個(gè)主要的藥物項(xiàng)目，即衛(wèi)材和渤健的elenbecestat。在一項(xiàng)小規(guī)模臨床研究中，該藥在改善認(rèn)知方面表現(xiàn)出積極作用，且沒有神經(jīng)**癥狀或萎縮加劇的跡象。今年3月，elenbecestat順利通過了第8次安全審查，III期項(xiàng)目得以繼續(xù)向前推進(jìn)。該藥也被譽(yù)為BACE領(lǐng)域“最后的希望”。
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，截止2012年，全球已有超過3600萬阿爾茨海默氏癥患者，預(yù)計(jì)到2050年患者人數(shù)將超過1億3千萬。
該領(lǐng)域新藥研發(fā)異常艱難，慘淡景象滿目皆是，但令人欣慰的是，盡管失敗風(fēng)險(xiǎn)極高，但尚無證據(jù)表明生物醫(yī)藥行業(yè)將要放棄。這些不成功的嘗試是至關(guān)重要的墊腳石，將幫助推動(dòng)對極其復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)識(shí)，同時(shí)提供新的線索并調(diào)整研究方向。
當(dāng)前，已有一些公司將目光轉(zhuǎn)向了新興的免疫神經(jīng)學(xué)、表觀遺傳學(xué)、微生物組學(xué)、基因治療領(lǐng)域，盡管這些嘗試仍處于非常早期的階段。隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，堅(jiān)信AD終將被攻克。
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