急性髓（細(xì)胞）性白血病(AML)是一種起源于血液干細(xì)胞的癌癥，常見于成人，是最致命的白血病。即使在接受化療和骨髓移植后，具有某些遺傳特征的個(gè)體的預(yù)期壽命也不到三年。
蒙特利爾大學(xué)免疫與癌癥研究所(IRIC)干細(xì)胞分子遺傳學(xué)研究中心的首席研究員Guy Sauvageau博士牽頭，對(duì)AML展開研究，企圖尋找更有效的治療方式。
5000種藥物測試
在發(fā)現(xiàn)新的治療方法之前，Sauvageau博士和他的團(tuán)隊(duì)首先面臨著一項(xiàng)艱巨的任務(wù)：識(shí)別與AML的相關(guān)基因。他們與魁北克白血病細(xì)胞庫的研究人員合作，對(duì)近700名AML患者的基因組進(jìn)行測序。隨后，他們通過體外培養(yǎng)細(xì)胞的方式測試了大約5000種藥物對(duì)這些患者的各種類型的AML的作用效果。
Sauvageau解釋說：“了解AML和淋巴細(xì)胞性白血病都是大約20種不同基因‘疾病’的組合，這一點(diǎn)很重要。我們所說的‘白血病’實(shí)際上是由這些‘疾病’引起的一組綜合癥狀。因此，我們必須對(duì)這5000種藥物進(jìn)行AML幾種亞型的測試，以便將每種藥物的效果與特定基因聯(lián)系起來。”
測試的藥物并非專門用于治療白血病，而是一系列用于治療其它人類疾病的代表性藥物。研究人員同時(shí)對(duì)攜帶AML相關(guān)基因的小鼠細(xì)胞和人類細(xì)胞進(jìn)行了測試。通過基因測序揭示每種藥物對(duì)不同AML亞型的起效情況，從而為更有效的藥物組合提供更深入的見解。
根據(jù)測試結(jié)果，Sauvageau博士和他的團(tuán)隊(duì)確定了幾種分子的聯(lián)合作用可以對(duì)不同的AML亞型產(chǎn)生互補(bǔ)作用，從而獲得更有效的治療方案。
Mubritinib：一種很有前途的藥物
其中一款藥物——Mubritinib（木利替尼），調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的蛋白激酶抑制劑，最初為治療乳腺癌而開發(fā)的，表現(xiàn)出特別的前景。Sauvageau解釋說：“我們觀察到，Mubritinib對(duì)某些AML亞型有治療作用，而這些亞型的有效治療方法很少。”
隨后IRIC對(duì)Mubritinib進(jìn)行了改造并申請專利。目前，一家大型制藥公司與IRIC簽署了一項(xiàng)協(xié)議取得開發(fā)權(quán)限，并組織了一個(gè)專項(xiàng)研究小組，旨在加速AML的臨床試驗(yàn)。
重溫瓦爾堡效應(yīng)
在研究Mubritinib作用模式背后的電化學(xué)過程時(shí)，Sauvageau博士的團(tuán)隊(duì)偶然有了另一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。他們觀察到Mubritinib通過阻止腫瘤細(xì)胞的氧化磷酸化（OXPHOS），即氧合作用，導(dǎo)致AML亞型中癌細(xì)胞的死亡。
Sauvageau博士解釋說：“我們一直認(rèn)為，不論什么類型的癌癥，腫瘤細(xì)胞不存在OXPHOS作用，而是在缺氧的情況下也能產(chǎn)生大部分能量。然而，我們的研究表明，OXPHOS存在于某些癌細(xì)胞中，這些細(xì)胞利用這個(gè)過程產(chǎn)生能量并增殖。如果OXPHOS被阻斷，它們就會(huì)死亡。
這一發(fā)現(xiàn)再一次向 “瓦爾堡效應(yīng)”(Warburg effect)提出挑戰(zhàn)。瓦爾堡效應(yīng)被認(rèn)為是腫瘤學(xué)的一個(gè)基本原理，以其發(fā)現(xiàn)者和諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Otto Warburg命名的瓦爾堡效應(yīng)，假定癌細(xì)胞在不使用氧氣的情況下通過分解葡萄糖(糖酵解)來產(chǎn)生能量，這是癌癥的一個(gè)關(guān)鍵特征。
Sauvageau對(duì)未來非常樂觀。他相信基于這項(xiàng)研究的新藥將在未來兩到三年內(nèi)進(jìn)入市場。
參考資料：
[1] Major breakthrough in the treatment of leukemia
[2] Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia
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