關于神經(jīng)元能不能再生的問題，《Nature》雜志一直是這些研究交戰(zhàn)的“陣地”。去年三月的時候《Nature》雜志上發(fā)表的一篇研究表示成年后神經(jīng)元就“停產(chǎn)”了。轉眼到了今年三月該結論就被翻盤，《Nature Medicine》雜志甩出明確證據(jù)證明即便早已過了中年，大腦依然有能力生產(chǎn)出新的神經(jīng)細胞。但是成年后，神經(jīng)元的新生數(shù)量會隨著年齡的增長而下降。
科學是在爭論中前進的，所以《Nature》雜志隔了三個月就又祭出一篇“神文”：新神經(jīng)元產(chǎn)生能力之所以隨年齡增長而下降，是因為免疫細胞突破血腦屏障進入大腦，干擾神經(jīng)干細胞的增殖！
教條之墻的裂縫
眾所周知，免疫細胞在血管中活動并不與神經(jīng)細胞直接接觸，畢竟有血腦屏障隔著。但是在該項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)被稱為殺傷性T細胞的免疫細胞能滲透到老年小鼠（28-29月齡）新生神經(jīng)元的“生產(chǎn)”基地——側腦室腦下區(qū)（SVZ）.
“根據(jù)教科書上的知識，免疫細胞不容易進入健康的大腦，這在很大程度上是正確的，”該研究的高級作者、遺傳學教授Anne Brunet說，“但我們已經(jīng)證明，它們不僅能進入健康老化的大腦，甚至還能到達大腦中產(chǎn)生新神經(jīng)元的部分。”
而且，這一發(fā)現(xiàn)也在人類大腦中得到證實。
殺傷性T細胞入侵的“洞口”
殺傷性T細胞是如何入侵大腦的？如果找到其入侵的“洞口”，是否就可以通過阻止其入侵來阻止甚至逆轉大腦功能的退化？
為此，研究人員從3個月大的健康小鼠（年輕小鼠）和28-29月大的小鼠（老年小鼠）的SVZ區(qū)域提取了14685個細胞，并通過單細胞RNA序列分析發(fā)現(xiàn)，老年小鼠大腦中激活的神經(jīng)干細胞和神經(jīng)前體細胞的數(shù)量顯著減少，而殺傷性T細胞顯著增多，其數(shù)量幾乎是年輕小鼠（3月齡）的16倍。
與此同時，研究人員對兩種小鼠大腦的SVZ區(qū)域分析顯示，老年小鼠大腦的這些殺傷性T細胞緊粘神經(jīng)干細胞。正如了中國古話“無事獻殷勤，非奸即盜”所云，這些殺傷性T細胞可能沒安什么好心。
研究人員通過對這些殺傷性T細胞和同一腦區(qū)安分守己待在血管中的普通殺傷性T細胞對比發(fā)現(xiàn)，這些殺傷性T細胞能夠釋放干擾素γ作為一種信號分子。而且，單細胞轉錄組數(shù)據(jù)顯示，殺傷性T細胞緊粘著的神經(jīng)干細胞部分表現(xiàn)出高表達干擾素γ受體以及響應干擾素信號通路的相關基因，并且這些神經(jīng)干細胞在體內的增殖能力比對干擾素γ響應低的神經(jīng)干細胞顯著降低。
正常情況下，干擾素γ是殺傷性T細胞識別抗原后產(chǎn)生的。這時候，干擾素γ在大腦中出現(xiàn)本身就很不尋常了，而且還降低了神經(jīng)干細胞的增殖能力。所以這就是干擾素γ的目的？
帶著這樣的問題，研究人員把普通殺傷性T細胞導入年輕小鼠腦中。結果發(fā)現(xiàn)，隨著對干擾素響應的增強，年輕小鼠表現(xiàn)的和老年小鼠一樣——神經(jīng)干細胞增殖能力減弱。體外共培養(yǎng)實驗顯示，神經(jīng)干細胞對干擾素響應強的時候增殖能力減弱。
所以實錘了，是干擾素在搗鬼，但是剛剛也說了干擾素γ是在殺傷性T細胞和抗原識別后產(chǎn)生的，那么這個抗原在哪兒呢？
抗原在哪兒？ 還在找
我們知道，殺傷性T細胞的工作是在體內漫游，探測細胞表面，尋找病原體存在的生化跡象，或細胞正在或已經(jīng)癌變的可能性。這種能說明問題的生化特征被稱為抗原。人體中數(shù)百億的殺傷性T細胞能夠通過自身表面的受體識別大量抗原。這是因為每一個未暴露的殺傷性T細胞都有自己獨特的受體形狀。
當殺傷性T細胞暴露于適合其獨特形狀受體的陌生抗原時，它會經(jīng)歷多次連續(xù)的復制，最終形成大量共享同一受體的“戰(zhàn)斗細胞”，并且這些細胞隨時準備摧毀任何帶有攻擊性抗原的細胞。這個過程稱為克隆擴增。
在老年小鼠腦中發(fā)現(xiàn)的殺傷性T細胞經(jīng)歷了克隆擴增，這表明它們可能暴露于觸發(fā)抗原的環(huán)境中。但是，這些殺傷性T細胞上的受體與在老年小鼠血液中發(fā)現(xiàn)的受體不同。這表明，腦中的殺傷性T細胞不僅通過被動擴散穿過被破壞的血腦屏障，而且可能對不同的、基于大腦的抗原做出反應。
Brunet的小組現(xiàn)在正試圖確定這些抗原是什么。她說:“它們可能對衰老大腦中新神經(jīng)元產(chǎn)生的破壞負有一定責任。”
結語
總的來說，該項研究刷新了我們對免疫細胞的認識。但是萬事總有兩面性，或許今后針對入侵的免疫細胞能夠阻止甚至逆轉大腦功能的退化呢？這些都讓我們對科學研究充滿期待。
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