今年2月FDA批準(zhǔn)了賽諾菲旗下的Caplacizumab，用于罕見(jiàn)病--獲得性血栓性血小板減少性紫癜（aTTP）的治療。獲得性血栓性血小板減少性紫癜特征是小血管中血液凝固過(guò)多，Caplacizumab是首個(gè)被批準(zhǔn)用于該疾病的藥物，也是第一種靶向血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）的藥物，vWF是血液凝固級(jí)聯(lián)中的關(guān)鍵蛋白。同時(shí)，Caplacizumab也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)單域抗體，Caplacizumab的獲批是單域抗體這一藥物領(lǐng)域正式走上人類疾病治療舞臺(tái)的一件標(biāo)志性事件。
圖一 單域抗體（sdAb、VHH）與傳統(tǒng)抗體（mAb）、重鏈抗體（HCAbs）的比較
單域抗體是一個(gè)新興的藥物研發(fā)領(lǐng)域，對(duì)于該類藥物，我們經(jīng)歷了一個(gè)熱情增長(zhǎng)-熱情縮減-重拾信心的過(guò)程。由于在前些年研發(fā)中的許多單域抗體并不像研究人員設(shè)想的那樣能夠成功走向上市。包括GlaxoSmithKline和Bristol-Myers Squibb在內(nèi)的大型制藥集團(tuán)曾經(jīng)對(duì)自己的單域抗體研發(fā)管線進(jìn)行了大幅削減。但隨著Caplacizumab的成功上市，制藥企業(yè)及研究人員對(duì)單域抗體的興趣又達(dá)到了一個(gè)新的高度，并且興趣越來(lái)越高。
如圖一所示，傳統(tǒng)抗體分子 (mAb) 在結(jié)構(gòu)上是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈組成，此種結(jié)構(gòu)在哺乳動(dòng)物中是非常保守的。1993 年布魯塞爾自由大學(xué)的Hamers-Casterman等發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了駱駝血液中除了傳統(tǒng)的傳統(tǒng)抗體外還存在另一種類型的抗體，與傳統(tǒng)的哺乳動(dòng)物抗體分子結(jié)構(gòu)不同，這種抗體既缺失傳統(tǒng)抗體的輕鏈，也缺少重鏈恒定區(qū)的CH1區(qū)域，被稱為重鏈抗體 (Heavy chain antibody，HcAb)。而單域抗體（single-domain antibody, sdAb）則是一種從駱駝科動(dòng)物血清中提取的僅具有重鏈的抗體的可變區(qū)。
研究證明，相對(duì)于之前的抗體藥物，單域抗體具有諸多優(yōu)點(diǎn)，至少包括以下幾點(diǎn)：
1. 滲透性好：?jiǎn)斡蚩贵w的穿透能力很強(qiáng)，可以進(jìn)入致密的組織以及結(jié)合常規(guī)抗體無(wú)法接近的抗原表面，并且多余未結(jié)合的單域抗體能夠被快速清除；
2. 易表達(dá)：?jiǎn)斡蚩贵w是一類相對(duì)分子質(zhì)量為12-30 kDa的抗體，具有易組裝和易于在胞內(nèi)表達(dá)的特點(diǎn)；
3. 穩(wěn)定性高：?jiǎn)斡蚩贵w穩(wěn)定性高、耐熱性強(qiáng)。一般情況下駱駝源VHH 在低溫環(huán)境下貯藏幾個(gè)月后仍能保持抗原結(jié)合能力，且不易被胃腸道酸堿環(huán)境與酶所破壞；
4. 抗原結(jié)合力高：?jiǎn)斡蚩贵w具有較小的分子結(jié)構(gòu)和延長(zhǎng)的可形成暴露凸環(huán)結(jié)構(gòu)的CDR3區(qū)，使其能夠滲入到抗原內(nèi)部一些傳統(tǒng)抗體一般情況下不能識(shí)別的抗原位點(diǎn)；
5. 免疫原性低：?jiǎn)斡蚩贵w分子質(zhì)量較小且只有一個(gè)結(jié)構(gòu)域，它不含普通抗體的Fc 段，因此，單域抗體能夠避免由Fc段引起的補(bǔ)體反應(yīng)。
圖二 上市及在研的主要單域抗體
Caplacizumab最初由Ablynx發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，Ablynx成立于2001年，旨在開(kāi)發(fā)和商業(yè)化"納米體"。2018年1月，賽諾菲成功擊敗競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾和諾德，以38億歐元的價(jià)格收購(gòu)了Ablynx（諾和諾德也曾對(duì)收購(gòu)Ablynx多次報(bào)價(jià)）。
圖二列出了Caplacizumab以及其他在研的主要單域抗體藥物，從圖中可以看出，包括賽諾菲、勃林格殷格翰以及默克等諸多制藥巨頭都在該藥物領(lǐng)域有相應(yīng)布局。各大公司的藥物從臨床前-臨床一、二、三期形成了一個(gè)梯隊(duì)。
圖三 抗體藥物研發(fā)各階段分布圖
抗體藥物是一大重要的藥物研發(fā)領(lǐng)域，但從抗體藥物的研發(fā)狀況來(lái)看，從臨床前乃至進(jìn)入臨床后，正真走向上市的比例并不高（圖三）。因此，解決抗體藥物從停研階段和臨床前階段向臨床、上市方向突破為當(dāng)前抗體藥物研究的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。單域抗體藥物從結(jié)構(gòu)上簡(jiǎn)化了抗體藥物，具有較大的提高抗體藥物開(kāi)發(fā)成功率的潛力。隨著第一個(gè)單域抗體藥物--Caplacizumab的上市以及單域抗體的研究不斷深入，單域抗體也必將獲得越來(lái)越多的認(rèn)可，給藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)了更多的可能。
參考文獻(xiàn)：
1. Nanobody approval gives domain antibodies a boost, nature reviews drug discovery, 2019；
2. Progress of Single-domain Antibodies in Molecular Imaging of Tumors, Cancer Res Prev Treat, 2019；
3. 單域抗體的研究進(jìn)展，Pharmaceutical Biotechnology，2018；
4. Single-domain antibody - advances in research and application, Chinese Journal of Biotechnology, 2018.
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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