Eliquis(阿哌沙班,apixaban)是美國百時美施貴寶(BMS)和輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的一款口服凝血因子Xa直接抑制劑。該藥物最初于2011年5月在歐盟批準上市,主要用于髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術患者靜脈血栓栓塞的預防。從作用特點來看,Eliquis對凝血因子Xa具有高選擇性,且結合可逆,無需再抗凝血酶Ⅲ的作用即可產生抗血栓作用;且由于Eliquis在機體內代謝途徑多樣,因此對于輕度或中度肝腎功能不全的患者無需劑量調整。在血栓栓塞預防方面,Eliquis臨床效果明顯優(yōu)于依諾肝素以及阿司匹林,且安全性高。于此同時,得益于抗凝血劑龐大的市場需求,Eliquis在2018年銷售額將近100億美元,高居各大小分子藥物銷售額榜首。
圖一 Eliquis(阿哌沙班,apixaban)結構式
作為一個年銷售額近百億美元的明星上市藥物分子,其制備方法勢必為各大藥企和研發(fā)人員所追捧。下面讓我們一起來看一看Eliquis(阿哌沙班,apixaban)的主要合成工藝。
圖二 Eliquis(阿哌沙班,apixaban)合成分析
如圖二所示,Eliquis的合成策略一般是通過中間體3與4縮合得到中間體2,然后將2中的酯轉變成酰胺則可得到目標產物1。而在這些路線中,中間體3與4的縮合條件,中間體4的選擇,反應路線各反應的順序成為了路線優(yōu)化的關鍵。
圖三 百時美施貴寶原研工藝
圖三是百時美施貴寶報道的原研工藝,該路線以對氨基碘苯與5-溴戊酰氯為原料,反應得到中間體5a,然后試用五氯化磷進行氯代得到中間體6a;中間體6a與嗎 啡啉偶聯(lián)得到中間體7a,然后與化合物3縮合得到中間體8a,然后與哌 啶酮縮合得到關鍵前體2,最后將2中的酯轉變成酰胺則可得到目標產物1。
研究人員指出,這一原研工藝路線的缺陷在于:A.在將6a轉化成7a的步驟中需要使用過量的嗎 啡啉;B. 8a與哌 啶酮縮合的產率僅為21%。這些不足限制了Eliquis的大規(guī)模制備。
圖四 早期工藝改進
為此,包括百時美施貴寶(BMS)的研發(fā)人員在內的諸多工藝開發(fā)人員一直在探索Eliquis的高校合成工藝。包括通過Approach B工藝實現(xiàn)了路線縮短;進而調整反應順序(Approach C)使得產率提高。Approach D所示方法則是使用了對硝基苯胺作為其實原料,其中涉及兩次與5-氯代戊酰氯反應。但這些工藝均存在一些難以避免的問題,如:己內酰胺的引入給雜質控制帶來了挑戰(zhàn);己內酰胺形成步驟可能產生因**雜質5-氯-N-苯基戊酰胺。
圖五 一代無己內酰胺形成Eliquis合成工藝
為了避免上述問題,研究人員開發(fā)了無己內酰胺形成的Eliquis合成工藝。如圖五所示,研究人員直接使用己內酰胺作為原料,首先使用五氯化磷進行鹵代得到中間體10,然后再碳酸鋰作用下得到中間體11;中間體11與嗎 啡啉縮合得到化合物12,進而與中間體3縮合得到中間體13;然后脫除嗎 啡啉得到中間體14,中間體14與5a縮合得到關鍵前體化合物2,最后將化合物2的酯基轉換成酰胺鍵即得到目標產物。
但從圖五路線可以看出,該路線前幾步反應的產率均不高(前四步分別是,66%、62%、43%、65%),且嗎 啡啉的引入與脫出使得反應路線變得冗長。因此,研究人員在此基礎上進一步開發(fā)了二代無己內酰胺形成Eliquis合成工藝。
圖六 二代無己內酰胺形成Eliquis合成工藝
二代無己內酰胺形成Eliquis合成工藝如圖六所示,在該工藝中,研究人員優(yōu)化了中間體11的合成,使得各步驟產率有很大提高。此外,研究人員探索了中間體11直接與中間體3縮合得到14,從而避免了嗎 啡啉的接上與脫除,成功簡化了反應步驟和提高了產率。
圖七 其他上市Xa抑制劑
一個分子能夠年入百億美元,Eliquis(阿哌沙班,apixaban)當然算是當之無愧的明星分子。從凝血因子Xa抑制劑市場來看,其上市的還包括璜達肝癸鈉、利伐沙班、依度沙班以及新上市的貝曲西班(圖七)。Eliquis(阿哌沙班,apixaban)算是各大凝血因子Xa抑制劑中的佼佼者,其制備工藝的進一步成功開發(fā),勢必會在成本、效率上給企業(yè)帶來福利,同時也會間接惠及廣大患者。
參考文獻:
1. A morpholine-free process amenable convergent synthesis of apixaban: a potent factor Xa inhibitor,Monatsh Chem;
2. Thomson數(shù)據(jù)庫;
3. FDA:https://www.fda.gov/media/84943/download
作者簡介:云天,藥物化學博士,主要從事小分子藥物研究,尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究,已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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