到目前為止，今年1月至6月，美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)了12個(gè)新分子實(shí)體，而去年同期有多達(dá)20個(gè)。知名財(cái)經(jīng)網(wǎng)站RTTNews近日發(fā)文，7月將有5款藥物在美國(guó)監(jiān)管方面迎來(lái)重要審查決定。以下是每個(gè)藥物的相關(guān)情況：

       1、selinexor

       7月6日，F(xiàn)DA將對(duì)Karyopharm Therapeutics公司靶向抗癌藥selinexor的新藥申請(qǐng)（NDA）作出審查決定。該申請(qǐng)尋求FDA加速批準(zhǔn)selinexor與地塞米松聯(lián)合用藥方案，用于既往已接受至少3種療法且其疾病對(duì)至少一種蛋白酶體抑制劑（PI）、一種免疫抑制劑（IMiD）、一種抗CD38單克隆抗體難治的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者。來(lái)自IIb期臨床研究STORM的數(shù)據(jù)顯示，selinexor與地塞米松聯(lián)合用藥方案的總緩解率（ORR）為26.2%，中位總生存期為8.6個(gè)月。

       值得注意的是，今年2月底，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）召開(kāi)會(huì)議對(duì)selinexor進(jìn)行了討論和表決。經(jīng)過(guò)對(duì)NDA數(shù)據(jù)仔細(xì)審查后，ODAC以8票否定、5票贊成的投票結(jié)果，不支持加速批準(zhǔn)selinexor。ODAC同時(shí)建議FDA應(yīng)在關(guān)鍵性III期臨床研究BOSTON的數(shù)據(jù)出爐之后再做審批決定。目前，該研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2019年底或2020年初獲得頂線(xiàn)數(shù)據(jù)。

       ODAC的建議對(duì)FDA并不具有約束力，但FDA在做出最終審查時(shí)通常都會(huì)考慮其意見(jiàn)。之前，F(xiàn)DA已授予selinexor孤兒藥資格和快速通道資格。

       selinexor是一種首創(chuàng)、口服、選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，通過(guò)結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累，這將重新啟動(dòng)并放大它們的腫瘤抑制功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞選擇性凋亡，同時(shí)不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成顯著影響。目前，Karyopharm也正在多個(gè)中后期臨床研究中評(píng)估selinexor治療一系列血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的潛力。

       2、relebactam

       7月16日，F(xiàn)DA將對(duì)默沙東抗生素relebactam的新藥申請(qǐng)做出審查決定，該申請(qǐng)尋求批準(zhǔn)relebactam與亞胺培南/西司他丁（imipenem/cilastatin）固定劑量組合，用于成人患者治療由某些易感革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的感染。在美國(guó)，亞胺培南/西司他丁以品牌名Primaxin銷(xiāo)售，這是一種常用于治療多種細(xì)菌性感染的有效抗生素產(chǎn)品。

       relebactam是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬于二氮雜雙環(huán)辛烷抑制劑，具有廣譜抗β內(nèi)酰胺酶活性，包括 A 類(lèi)（超廣譜β內(nèi)酰胺酶和 KPC）和C類(lèi)（AmpC 酶）。針對(duì)亞胺培南耐藥的革蘭氏陰性菌株，聯(lián)合應(yīng)用relebactam時(shí)，菌株會(huì)對(duì)亞胺培南變得更加敏感。此前，F(xiàn)DA已授予relebactam合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）資格和快速通道資格。

       在關(guān)鍵性III期研究RESTORE-IMI 2中，與Colistin（多粘菌素E）+亞胺培南/西司他丁組合方案相比，relebactam+亞胺培南/西司他丁組合方案可有效治療亞胺培南非敏感性細(xì)菌感染（主要終點(diǎn)），此外在治療中還具有較低的腎**（次要終點(diǎn)）。

       3、Otezla

       7月21日，F(xiàn)DA將對(duì)新基重磅藥物Otezla（apremilast）治療白塞氏?。˙ehcet's disease，BD）的擴(kuò)大適應(yīng)癥作出審查決定。BD是一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病，是以小血管炎為病理基礎(chǔ)的多系統(tǒng)受累全身性疾病，以口腔、生殖器、皮膚及眼部受累最為常見(jiàn)。臨床典型表現(xiàn)為眼-口-生殖器三聯(lián)癥，即反復(fù)發(fā)作性口腔潰瘍、眼色素膜炎及生殖器潰瘍。

       Otezla的活性藥物成分為apremilast，這是一種口服小分子磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控促炎癥和抗炎介質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)。PDE4是一種環(huán)磷酸腺苷(cAMP)特異性PDE，是炎性細(xì)胞中主要的PDE。PDE4抑制可提升細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，通過(guò)調(diào)控TNF-α、IL-23和其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)相應(yīng)下調(diào)炎性反應(yīng)。cAMP升高也會(huì)增加抗炎細(xì)胞因子，例如IL-10。

       Otezla已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎，2018年銷(xiāo)售額達(dá)16.1億美元，較前一年增長(zhǎng)26%。目前，百時(shí)美施貴寶正在收購(gòu)新基，不過(guò)這筆高達(dá)740億美元的并購(gòu)案進(jìn)展頗不順利。

       就在近日，百時(shí)美宣布已與美國(guó)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）達(dá)成一項(xiàng)裁決意見(jiàn)，計(jì)劃出售Otezla。由于此次裁決，這筆原計(jì)劃今年三季度完成的并購(gòu)交易，其完成時(shí)間可能會(huì)推遲至2019年底或2020年初。

       有分析師指出，Otezla在銀屑病領(lǐng)域與多達(dá)5-7個(gè)藥物展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)，但并未被視為市場(chǎng)的“主導(dǎo)力量”。此次FTC的裁決，表明該機(jī)構(gòu)在醫(yī)藥并購(gòu)方面正在加大對(duì)競(jìng)爭(zhēng)的監(jiān)管力度。

       4、Ofev

       7月25日，F(xiàn)DA專(zhuān)家小組將對(duì)勃林格殷格翰Ofev（nintedanib）治療系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)做出審查建議。

       系統(tǒng)性硬化癥（SSc）也被稱(chēng)為硬皮癥，是一種罕見(jiàn)的、不可治愈的、影響全身結(jié)締組織的自身免疫性疾病，可引起皮膚、心、肺、消化道、腎等主要器官瘢痕（纖維化），并可能有危及生命的并發(fā)癥。當(dāng)SSc影響到肺部時(shí)可導(dǎo)致間質(zhì)性肺病（ILD），即SSc-ILD。據(jù)估計(jì)，約80%的SSc患者病情會(huì)發(fā)展至ILD，這是導(dǎo)致SSc患者死亡的關(guān)鍵因素，約占死亡病例的三分之一。目前，尚無(wú)治療SSc-ILD的藥物。

       Ofev的活性藥物成分為nintedanib，這是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）和非受體酪氨酸激酶（nRTK）。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR 1-3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR 1-3）、血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFR α和β）等受體酪氨酸激酶，該藥可阻斷對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖、遷徙和轉(zhuǎn)換起關(guān)鍵作用的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制肺纖維化病變。所有這3類(lèi)受體在血管生成和腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。

       截止目前，nintedanib已獲全球70多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），以品牌名Ofev銷(xiāo)售。此外，該藥也已獲部分國(guó)家批準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），以品牌名Vargatef銷(xiāo)售。在2018年，該藥的銷(xiāo)售額增長(zhǎng)超過(guò)30%，達(dá)到11億歐元。SSc-ILD將成為該藥的第3個(gè)適應(yīng)癥，有望為本已強(qiáng)勁的銷(xiāo)售增長(zhǎng)提供更多動(dòng)力。

       5、lumateperone

       7月31日，F(xiàn)DA專(zhuān)家小組將對(duì)IntraCellular Therapies公司lumateperone治療成人**分裂癥的新藥申請(qǐng)做出審查建議。該藥是一種每日口服一次的藥物，具有一種新穎的作用機(jī)制。之前，F(xiàn)DA已授予該藥快速通道資格。

       lumateperone是一種首創(chuàng)的（first-in-class）小分子藥物，可選擇性且同時(shí)調(diào)節(jié)5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸這3種涉及嚴(yán)重疾病的神經(jīng)遞質(zhì)通路。

       與現(xiàn)有的**分裂癥藥物不同，lumateperone是一種多巴胺受體磷酸蛋白調(diào)節(jié)劑（DPPM），在D2受體上充當(dāng)突觸前部分激動(dòng)劑和突觸后拮抗劑，這種機(jī)制，連同與5-HT2A受體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體及D1受體的潛在相互作用以及間接的谷氨酸調(diào)節(jié)作用，可能有助于lumateperone在橫跨一系列**癥狀方面的療效，具有改善的心理社會(huì)功能和良好的耐受性。這種化合物有可能使罹患一系列神經(jīng)**障礙和神經(jīng)退行性疾病的患者受益。