越來越多的證據(jù)顯示，帕金森病不僅是一種腦部病變，它與腸道存在聯(lián)系。約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一支研究團(tuán)隊(duì)最近通過實(shí)驗(yàn)證明，帕金森病源于腸道，殺傷神經(jīng)的蛋白會(huì)從腸道傳到大腦。論文在線發(fā)表于權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Neuron。這項(xiàng)工作也為治療帕金森病提供了一個(gè)全新模型，可以用來檢驗(yàn)預(yù)防疾病和阻止惡化的療法。
腸道問題早有端倪？
200年前，一位名叫詹姆斯·帕金森（James Parkinson）的外科醫(yī)生報(bào)告了一種“令人煩躁和十分痛苦的疾病”，根據(jù)病人最突出的癥狀將其命名為“震顫性麻痹”。
與此同時(shí)，帕金森醫(yī)生注意到，這些病人有便秘之苦。此外，在他描述的六個(gè)病例中，有一位服用治療胃腸道的藥物后似乎減輕了運(yùn)動(dòng)相關(guān)的問題。腸道在帕金森病中所起的作用或許在人們剛認(rèn)識(shí)這種疾病時(shí)就埋下了伏筆。
今天的醫(yī)生們也都注意到便秘是帕金森病最常見的癥狀之一，并且往往比運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)作更早出現(xiàn)。
然而，過去對(duì)帕金森病的研究和治療一直集中于大腦。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的大腦有一個(gè)特征：一種被稱為“α-突觸核蛋白”（α-synuclein，α-syn）的蛋白質(zhì)出現(xiàn)異常，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)過量堆積在腦中，導(dǎo)致相關(guān)部位的神經(jīng)細(xì)胞死亡。比如，在大腦的黑質(zhì)，產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死亡，使得調(diào)控運(yùn)動(dòng)、情緒等功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)——多巴胺減少。
2003年,德國(guó)神經(jīng)解剖學(xué)家Heiko Braak教授在檢查帕金森病患者的尸檢結(jié)果時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)，除了大腦，在控制胃腸道的神經(jīng)系統(tǒng)也有α-syn蛋白的堆積，并且出現(xiàn)時(shí)間對(duì)應(yīng)于疾病發(fā)展的早期。因此，Braak教授曾大膽猜測(cè)，或許帕金森病起源于腸道？
不過，患者腸神經(jīng)系統(tǒng)中的蛋白沉積和大腦中殺死神經(jīng)元的蛋白沉積是相同的東西嗎？如果是一回事兒，那么它們是怎么從腸子到腦子里的？帕金森病會(huì)像爬梯一樣沿著連接腸道和大腦的神經(jīng)，侵入大腦嗎？當(dāng)時(shí)并沒有證據(jù)。
從腸子到大腦的“電纜”
在此次的新研究中，神經(jīng)科學(xué)家Ted Dawson教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)新穎的動(dòng)物模型回答了上述問題，終于在Braak教授提出假說十幾年后，為“帕金森病源于腸胃”的設(shè)想提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
研究團(tuán)隊(duì)將合成的病理性α-syn蛋白注射到了幾十只健康小鼠的胃腸道肌肉中。在注射后的1個(gè)月、3個(gè)月、7個(gè)月和10個(gè)月，他們?nèi)臃治隽诵∈蟮哪X組織。
結(jié)果顯示，在注射1個(gè)月后，病理性α-syn蛋白已經(jīng)擴(kuò)散到大腦底部的腦干；3個(gè)月時(shí)，向上擴(kuò)散到藍(lán)斑和黑質(zhì)，甚至還到達(dá)了杏仁核、下丘腦和前額葉；到7個(gè)月時(shí)，蔓延到更多的腦區(qū)，包括海馬、紋狀體和嗅球。蔓延的進(jìn)程，正與Braak教授在人類帕金森病患者腦中觀察到的病理發(fā)展相吻合！
此外，在注射7個(gè)月后，伴隨著病理性蛋白擴(kuò)散到紋狀體，腦成像技術(shù)顯示，小鼠腦中生產(chǎn)多巴胺的神經(jīng)元有了明顯減少，這也正符合帕金森病患者的一個(gè)重要病理特點(diǎn)。
按Braak教授的觀察和假設(shè)，帕金森病從胃腸道擴(kuò)散到大腦，迷走神經(jīng)可能是重要的途徑。迷走神經(jīng)從大腦底部的腦干發(fā)出，支配體內(nèi)主要器官，包括胃腸道。
錯(cuò)誤折疊的α-syn蛋白從腸道到大腦，走的是不是這條電纜通道呢？為了檢驗(yàn)這一點(diǎn)，研究人員又做了一組實(shí)驗(yàn)。
同樣是注射病理性α-syn蛋白，但這一次他們通過手術(shù)切斷了小鼠的迷走神經(jīng)。7個(gè)月之后，這些小鼠的腦內(nèi)沒有出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞被殺死的跡象。換句話說，被切斷的神經(jīng)似乎阻止了致病蛋白的前進(jìn)。
隨后，研究人員進(jìn)一步考察這些生理改變是不是會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)行為上的變化。為此，他們讓小鼠完成兩項(xiàng)任務(wù)：筑巢和探索新環(huán)境。
筑巢需要精細(xì)靈巧的動(dòng)作，對(duì)于曾在7個(gè)月前注射過病理性蛋白的小鼠來說，這項(xiàng)任務(wù)變得困難，它們做的窩又小又亂。“就像人類的帕金森病癥狀那樣，控制精細(xì)運(yùn)動(dòng)的能力隨著疾病發(fā)展而惡化。”共同通訊作者Hanseok Ko教授解釋說。
另一項(xiàng)任務(wù)中，認(rèn)知能力正常的小鼠會(huì)在實(shí)驗(yàn)設(shè)置的大盒子里好奇地四處探索，但受到病理性蛋白影響的小鼠們表現(xiàn)得非常焦慮，大部分時(shí)間待在盒子邊緣。這種情形同樣與帕金森病患者的癥狀相符。
相反，切斷迷走神經(jīng)、阻斷病理性蛋白傳播的小鼠們，表現(xiàn)與正常的小鼠類似，沒有出現(xiàn)認(rèn)知障礙。
正因?yàn)榭吹脚两鹕∠嚓P(guān)的早期特征和晚期特征、運(yùn)動(dòng)障礙和非運(yùn)動(dòng)障礙都在小鼠中得到了體現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)相信，他們的結(jié)果可以為帕金森病的研究提供新的模型，例如，在早期癥狀的前階段到全面惡化的整個(gè)過程中檢驗(yàn)特定療法的效果。
這些結(jié)果有力地支持了帕金森病源于腸道、傳到大腦的假設(shè)。不過Ted Dawson教授看得更遠(yuǎn)，“第一，這項(xiàng)研究將激發(fā)未來腸-腦聯(lián)系的更多研究；第二，對(duì)引起α-syn蛋白錯(cuò)誤折疊和擴(kuò)散的因素、分子或感染原因需要探索；第三，或許阻止α-syn蛋白從腸到腦的傳播可以作為治療時(shí)的一個(gè)目標(biāo)。”他說。
我們期待科學(xué)家們的不斷探索早日帶來預(yù)防和治療帕金森病的有效療法！
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