在藥監(jiān)局進(jìn)行“人工智能類醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)公益培訓(xùn)”半年之后，關(guān)于審批要求相關(guān)的官方詳細(xì)文件終于下達(dá)。半年前的會(huì)議上，藥監(jiān)局細(xì)致入微的分析了影響醫(yī)療人工智能器械審批的每一個(gè)過(guò)程，細(xì)化到對(duì)每個(gè)指標(biāo)進(jìn)行了詳盡的講解。這一次，藥監(jiān)局正式向AI企業(yè)發(fā)布了審批相關(guān)文件《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件審批要點(diǎn)》（以下簡(jiǎn)稱《要點(diǎn)》），以文件的方式將審批相關(guān)的具體指標(biāo)確立下來(lái)。

       相比上一次會(huì)議，藥監(jiān)局沒(méi)有把過(guò)多的筆墨放在流程介紹上，整個(gè)文件直擊人工智能軟件的數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、算法泛化能力、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、算法泛化能力的直接影響，以及算力所用計(jì)算資源（即運(yùn)行環(huán)境）失效的間接影響六大要點(diǎn)。

       具體而言，《要點(diǎn)》由適用范圍、審批關(guān)注要點(diǎn)、軟件更新、相關(guān)技術(shù)考量、注冊(cè)申報(bào)資料說(shuō)明五個(gè)部分組成，每一部分均對(duì)其中涉及的指標(biāo)進(jìn)行了非常細(xì)致的介紹。

       需要注意的是，該文件不僅包含了輔助診斷的考量，還明確了非輔助決策軟件、傳統(tǒng)人工智能軟件的要求以及第三方數(shù)據(jù)庫(kù)、移動(dòng)與云計(jì)算等考量。

       結(jié)合《要點(diǎn)》內(nèi)容，動(dòng)脈網(wǎng)采訪了數(shù)位從事醫(yī)療人工智能的相關(guān)人士，嘗試從政策之中挖掘2019年下半年“醫(yī)療+AI”的發(fā)展方向。

       六大關(guān)鍵詞點(diǎn)名AI產(chǎn)品原則

       從審批的流程與關(guān)注點(diǎn)看，以基于風(fēng)險(xiǎn)的全生命周期管理為軟件監(jiān)管根本的直到原則早已確定，而為實(shí)施此選擇所提及的適用范圍、風(fēng)險(xiǎn)考量、需求分析、軟件確認(rèn)、臨床實(shí)驗(yàn)等因素也已成定式，但其中的細(xì)節(jié)部分仍有所改良。

       審評(píng)要點(diǎn)重點(diǎn)關(guān)注軟件的數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、算法泛化能力、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、算法泛化能力的直接影響，以及算力所用計(jì)算資源（即運(yùn)行環(huán)境）失效的間接影響。

       具體而言，動(dòng)脈網(wǎng)從《要點(diǎn)》之中提取了6個(gè)關(guān)鍵詞，這6個(gè)關(guān)鍵詞明確了人工智能企業(yè)在審批中所需注意的關(guān)鍵。

       1.適用范圍

       準(zhǔn)則的適用范圍包括兩類軟件。

       1. 深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械軟件：即基于醫(yī)療器械數(shù)據(jù)（醫(yī)療器械所生成的醫(yī)學(xué)圖像、醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，以下統(tǒng)稱數(shù)據(jù)），使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行輔助決策的軟件。

       2. 使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行前處理（如成像質(zhì)量改善、成像速度提升、圖像重建）、流程優(yōu)化（如一鍵操作）、常規(guī)后處理（如圖像分割、數(shù)據(jù)測(cè)量）等非輔助決策的軟件可參考使用本審評(píng)要點(diǎn)。

       需要注意的是，這里不再把深度學(xué)習(xí)軟件化分為可分為AI獨(dú)立軟件（本身即為醫(yī)療器械的AI軟件）與AI軟件組件（醫(yī)療器械內(nèi)含的AI軟件）,而是以是否“輔助決策”對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了劃分，強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品的“輔助”功能；同時(shí)，這也明確表示非輔助決策軟件也將以類似手段進(jìn)入審批流程。

       2.審批重點(diǎn)

       審批提出了軟件的數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、算法泛化能力、臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，臨床使用風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、算法泛化能力的直接影響，以及算力所用計(jì)算資源（即運(yùn)行環(huán)境）失效的間接影響六個(gè)方面。

       而這六個(gè)方面正是人工智能企業(yè)所實(shí)際面臨的問(wèn)題，數(shù)據(jù)質(zhì)量關(guān)系著算法的成熟度；泛化能力則是指人工智能產(chǎn)品在不同人群中的普適能力；臨床試驗(yàn)更是制約現(xiàn)階段AI產(chǎn)品發(fā)展的關(guān)鍵……每一個(gè)問(wèn)題都卡住了一批AI企業(yè)。

       那么，在要點(diǎn)中重申這些監(jiān)管要點(diǎn)之后，藥監(jiān)局會(huì)提出相應(yīng)的解決方案對(duì)人工智能企業(yè)進(jìn)行輔助嗎？一切仍有待時(shí)間給出答案？

       3.數(shù)據(jù)收集與處理

       在審批之中，數(shù)據(jù)收集應(yīng)當(dāng)考慮數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)預(yù)處理、數(shù)據(jù)標(biāo)注、數(shù)據(jù)集構(gòu)建等活動(dòng)的質(zhì)控要求，以保證數(shù)據(jù)質(zhì)量和算法設(shè)計(jì)質(zhì)量。

       在實(shí)際審批之中，數(shù)據(jù)在審批過(guò)程中非常重要。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)了解，多家人工智能企業(yè)在提交《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序》時(shí)，被審批機(jī)構(gòu)以“缺少訓(xùn)練集、調(diào)優(yōu)集、測(cè)試集中主要數(shù)據(jù)來(lái)源機(jī)構(gòu)”；“缺少主要采集數(shù)據(jù)的分布情況”；“缺少不同設(shè)備和來(lái)源機(jī)構(gòu)的測(cè)試數(shù)據(jù)”；“缺少數(shù)據(jù)標(biāo)注質(zhì)量控制中人員資歷、數(shù)量的要求”；“缺少基于一定樣本量真實(shí)數(shù)據(jù)的用戶測(cè)試”等理由駁回。

       對(duì)于上述問(wèn)題，《要點(diǎn)》中認(rèn)為，采集設(shè)備質(zhì)控應(yīng)當(dāng)明確采集設(shè)備的兼容性要求和采集要求。兼容性要求應(yīng)當(dāng)基于數(shù)據(jù)生成方式（直接生成、間接生成）提供采集設(shè)備兼容性列表或技術(shù)要求，明確采集設(shè)備的制造商、型號(hào)規(guī)格、性能指標(biāo)等要求，若對(duì)采集設(shè)備無(wú)具體要求應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)支持資料。

       采集要求應(yīng)當(dāng)明確采集設(shè)備的采集方式（如常規(guī)成像、增強(qiáng)成像）、采集協(xié)議（如MRI成像序列）、采集參數(shù)（如CT加載電壓、加載電流、加載時(shí)間、層厚）、采集精度（如分辨率、采樣率）等要求。

       若使用現(xiàn)有歷史數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)明確采集設(shè)備要求、數(shù)據(jù)采集質(zhì)量評(píng)估要求（如人員、方法、指標(biāo)、通過(guò)準(zhǔn)則）。同時(shí)，采集的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行數(shù)據(jù)脫敏以保護(hù)患者隱私。數(shù)據(jù)脫敏應(yīng)當(dāng)明確脫敏的類型（靜態(tài)、動(dòng)態(tài)）、規(guī)則、程度、方法。

       數(shù)據(jù)預(yù)處理、數(shù)據(jù)標(biāo)注、數(shù)據(jù)集構(gòu)建三個(gè)方面文件亦給出了明確的要求，但要求相對(duì)簡(jiǎn)單，企業(yè)只需按照要求的模式執(zhí)行即可，這里不作贅述。

       4.算法設(shè)計(jì)

       除了常規(guī)命名方面的要求外，《要點(diǎn)》提到了算法訓(xùn)練與網(wǎng)絡(luò)安全防護(hù)問(wèn)題。

       其中，算法訓(xùn)練需要基于訓(xùn)練集、調(diào)優(yōu)集進(jìn)行訓(xùn)練和調(diào)優(yōu)，應(yīng)當(dāng)明確評(píng)估指標(biāo)、訓(xùn)練方法、訓(xùn)練目標(biāo)、調(diào)優(yōu)方法、訓(xùn)練數(shù)據(jù)量-評(píng)估指標(biāo)曲線等要求。

       評(píng)估指標(biāo)建議根據(jù)臨床需求進(jìn)行選擇，如敏感性、特異性等。訓(xùn)練方法包括但不限于留出法和交叉驗(yàn)證法。訓(xùn)練目標(biāo)應(yīng)當(dāng)滿足臨床要求，提供ROC曲線等證據(jù)予以證實(shí)。調(diào)優(yōu)方法應(yīng)當(dāng)明確算法優(yōu)化策略和實(shí)現(xiàn)方法。訓(xùn)練數(shù)據(jù)量-評(píng)估指標(biāo)曲線應(yīng)當(dāng)能夠證實(shí)算法訓(xùn)練的充分性和有效性。

       而在網(wǎng)絡(luò)安全防護(hù)方面，應(yīng)當(dāng)結(jié)合軟件的預(yù)期用途、使用場(chǎng)景和核心功能，基于保密性、完整性、可得性等網(wǎng)絡(luò)安全特性，確定軟件網(wǎng)絡(luò)安全能力建設(shè)要求，以應(yīng)對(duì)網(wǎng)絡(luò)攻擊和數(shù)據(jù)竊取等網(wǎng)絡(luò)威脅。相關(guān)要求詳見(jiàn)網(wǎng)絡(luò)安全指導(dǎo)原則。

       類軟件常見(jiàn)網(wǎng)絡(luò)威脅包括但不限于框架漏洞攻擊、數(shù)據(jù)污染，其中框架漏洞攻擊是指利用算法所用現(xiàn)成框架本身漏洞進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)攻擊，數(shù)據(jù)污染是指通過(guò)污染輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)攻擊。

       5.以臨床評(píng)價(jià)為主的軟件確認(rèn)方式

       軟件確認(rèn)是本次《要點(diǎn)》中的重點(diǎn)，文件中明確表示，企業(yè)應(yīng)根據(jù)軟件指導(dǎo)原則要求，提交基于臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)資料，即提交申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料，或者與申報(bào)產(chǎn)品核心算法具有實(shí)質(zhì)等同性的同品種產(chǎn)品或同類軟件功能的臨床試驗(yàn)資料。

       而對(duì)于臨床試驗(yàn)，《要點(diǎn)》建議優(yōu)先選擇同品種產(chǎn)品或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（即臨床金標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行非劣效對(duì)照設(shè)計(jì)，若無(wú)同品種產(chǎn)品且難以獲取臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（如違背倫理學(xué)要求）可選擇替代方法，如選擇用戶結(jié)合軟件聯(lián)合決策與用戶單獨(dú)決策進(jìn)行優(yōu)效對(duì)照設(shè)計(jì)。非劣效界值或優(yōu)效界值的確定應(yīng)當(dāng)有充分的臨床依據(jù)。此外考慮到用戶的差異性，可選擇多閱片者多病例（MRMC）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

       《要點(diǎn)》建議企業(yè)應(yīng)結(jié)合適用人群、病變等層面選擇觀察指標(biāo)，原則上選擇敏感性、特異性、ROC/AUC作為主要觀察指標(biāo)，亦可在此基礎(chǔ)上根據(jù)軟件特點(diǎn)選擇敏感性/特異性衍生指標(biāo)、ROC/AUC衍生指標(biāo)、組內(nèi)相關(guān)系數(shù)、Kappa系數(shù)、時(shí)間效率、數(shù)據(jù)有效使用率等指標(biāo)作為觀察指標(biāo)。入排標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于目標(biāo)疾病流行病學(xué)特征，保證陽(yáng)性樣本和陰性樣本選取的合理性和充分性。而在實(shí)際之中，大部分企業(yè)傾向于選擇敏感性、特異性、ROC/AUC作為主要觀察指標(biāo)。

       病理影像的識(shí)別需要用AUC作為觀察指標(biāo)，圖片來(lái)源于論文《Pathologist-level Interpretable Whole-slide Cancer Diagnosis with Deep Learning》

       對(duì)于臨床試驗(yàn)的結(jié)果，《要點(diǎn)》建議由第三方獨(dú)立評(píng)價(jià)，且實(shí)施機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備代表性和廣泛性，不同于訓(xùn)練數(shù)據(jù)主要來(lái)源機(jī)構(gòu)，地域分布盡可能廣泛，機(jī)構(gòu)數(shù)量盡可能多，以確認(rèn)算法泛化能力。

       例如，預(yù)期以提高輔助診斷時(shí)間效率為首要目標(biāo)的某軟件，無(wú)同品種產(chǎn)品且難以獲取臨床參考標(biāo)準(zhǔn)，其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可選擇用戶結(jié)合軟件聯(lián)合決策與用戶單獨(dú)決策進(jìn)行交叉對(duì)照設(shè)計(jì)，以敏感性、特異性、時(shí)間效率作為主要觀察指標(biāo)，其中敏感性、特異性可為非劣性對(duì)照，時(shí)間效率指標(biāo)應(yīng)當(dāng)為優(yōu)效對(duì)照。

       事實(shí)上，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有諸多企業(yè)嘗試以多中心試驗(yàn)證實(shí)人工智能產(chǎn)品在真實(shí)世界的有效性。數(shù)坤科技在今天5月30日便發(fā)布了其AI與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照多中心結(jié)果，值得其他企業(yè)借鑒。

       最后，《要點(diǎn)》指出，臨床評(píng)價(jià)采用基于現(xiàn)有歷史數(shù)據(jù)的回顧性研究即可，沒(méi)有提到前瞻性研究，據(jù)相關(guān)人士透露，現(xiàn)有AI產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)中，還未有案例通過(guò)前瞻性研究。

       6.注冊(cè)申報(bào)資料說(shuō)明

       《要點(diǎn)》中提到，申報(bào)的軟件名稱需符合獨(dú)立軟件通用名稱命名規(guī)范要求，體現(xiàn)處理對(duì)象（如CT圖像、眼底照片）、目標(biāo)疾?。ê∽儭⒓膊傩裕?、臨床用途（如輔助篩查、輔助識(shí)別）等特征詞。

       輔助決策獨(dú)立軟件適用范圍應(yīng)當(dāng)明確預(yù)期用途、使用場(chǎng)景和核心功能，包括但不限于處理對(duì)象、目標(biāo)疾病、臨床用途、適用人群、目標(biāo)用戶、使用場(chǎng)所、采集設(shè)備要求、臨床使用限制。

       企業(yè)必須提供：一、軟件描述文檔核心算法部分應(yīng)當(dāng)結(jié)合本審評(píng)要點(diǎn)提供相應(yīng)算法研究資料；二、包括數(shù)據(jù)來(lái)源合規(guī)性聲明；三、算法性能影響因素分析資料以及各類測(cè)試場(chǎng)景下算法性能評(píng)估結(jié)果比較分析資料。

       這部分內(nèi)容相對(duì)簡(jiǎn)單，但據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)了解，仍有相關(guān)企業(yè)因?yàn)?ldquo;產(chǎn)品與實(shí)際用途不符”等原因被審批方駁回。

       除了上述6個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)外，《要點(diǎn)》也提及了第三方數(shù)據(jù)庫(kù)、測(cè)評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)、云端部署等要點(diǎn)，但與過(guò)去政策無(wú)大致變化，對(duì)于說(shuō)明書(shū)，按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》準(zhǔn)則執(zhí)行。

       對(duì)于非輔助決策軟件、傳統(tǒng)人工智能軟件的要求以及第三方數(shù)據(jù)庫(kù)、移動(dòng)與云計(jì)算。《要點(diǎn)》提出提出了“前處理軟件功能原則上應(yīng)當(dāng)開(kāi)展算法性能評(píng)估、臨床評(píng)價(jià)；流程優(yōu)化軟件功能開(kāi)展算法性能評(píng)估即可，無(wú)需開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)；常規(guī)后處理軟件功能原則上開(kāi)展算法性能評(píng)估即可，全新功能應(yīng)當(dāng)開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)”的評(píng)價(jià)要求。

       良藥還是安慰劑？相關(guān)人士見(jiàn)解不一

       在政府發(fā)布之后，動(dòng)脈網(wǎng)聯(lián)系了深睿醫(yī)療、數(shù)坤科技、圖瑪深維等人工智能企業(yè)。對(duì)于政策本身，大部分企業(yè)表示，相對(duì)于過(guò)去的政策，該政策與以往政策的差異性不大，更多的是在一些細(xì)節(jié)方面，《要點(diǎn)》提出了更為細(xì)致的規(guī)劃。事實(shí)上，企業(yè)大都按部就班地按照政策執(zhí)行著審批程序。

       值得一提的是，有不愿意透露名字的企業(yè)表示他們也在嘗試以前瞻性實(shí)驗(yàn)的方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，以超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)要求的方式獲得認(rèn)可，但前景并不明朗。

       部分企業(yè)正努力在審批之中尋求創(chuàng)新

       對(duì)于政策本身，長(zhǎng)期從事醫(yī)療政策分析的京夢(mèng)咨詢創(chuàng)始人張京雷則提出了不同的看法。他認(rèn)為：這一政策細(xì)致描述了人工智能審批過(guò)程中的細(xì)節(jié)，起到了規(guī)范和明確的作用，但并不代表三類器械證將很快下達(dá)下來(lái)。反之，這可能暗示政府將對(duì)人工智能醫(yī)療產(chǎn)品加以更為嚴(yán)格的監(jiān)管。

       但無(wú)論如何，人工智能作為“輔助”診斷的角色已經(jīng)敲定，那么在這一定義下，相關(guān)企業(yè)究竟應(yīng)該把腳步放在何方？