心血管疾?。–ardiovascular disease ,CVD）占全世界發(fā)病率和死亡率第一位，如能盡早的使用藥物有效的預(yù)防和干預(yù)能減少死亡事件的發(fā)生，一級預(yù)防是對具有CVD危險因素但尚無臨床癥狀者，二級預(yù)防是針對已經(jīng)發(fā)生冠心病和其它動脈粥樣硬化性血管疾病的患者，預(yù)防新的心血管事件出現(xiàn)。
阿司匹林衍生自柳樹皮中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)，1853年，化學(xué)家Charles Frédéric Gerhardt將水楊酸鈉以乙酰氯處理，首次合成出乙酰水楊酸，1899年，拜耳將乙酰水楊酸在醫(yī)藥用途優(yōu)化并以阿司匹林（Aspirin）為商品名推上市。
阿司匹林通過不可逆地乙?；ㄋ谹2生產(chǎn)所必需的環(huán)加氧酶-1（COX-1）的活性位點，從而產(chǎn)生抗血小板作用，還能阻斷前列腺素的生成，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和解熱作用，主要的安全問題是出血風(fēng)險增加，特別是胃出血。在1974年開展了一個隨機臨床試驗中，有近期心梗發(fā)作的患者每天服用330mg阿司匹林，全因死亡人數(shù)有減少的趨勢，但不顯著。這個試驗為阿司匹林可用作預(yù)防心血管疾病打下了基礎(chǔ)，1985年FDA基于薈萃分析結(jié)果批準(zhǔn)阿司匹林用于CVD二級預(yù)防，對于血管閉塞性事件的絕對益處遠大于大出血的絕對風(fēng)險，是否能阿司匹林將作為CVD一級預(yù)防一直存在爭議，如何使阿司匹林在CVD一級預(yù)防使用中在療效和安全性中達到的平衡，我們花了30多年的時間。
最初15年的多種臨床探索
在阿司匹林作為CVD二級預(yù)防試驗結(jié)果成熟后，從1980年代末至20世紀(jì)初的15年時間里掀起了對阿司匹林作為CVD一級預(yù)防探索的熱潮，相對進行了多種試驗設(shè)計的嘗試。一開始延續(xù)使用了FDA批準(zhǔn)的劑量高劑量，結(jié)果顯示心梗、卒中等心血管事件并沒有顯著性降低，但出血不良事件增加，而后轉(zhuǎn)用較低劑量的阿司匹林，用于高血壓和二型糖尿病等患者人群，僅在HOT研究顯示阿司匹林單藥相對于安慰劑能降低15%的主要心血管事件，其中心梗住院患者降低36%。兩個試驗（PHS和WHS）盡管入組人群和所用劑量不一樣，探索了每隔一日服用阿司匹林的有效性，結(jié)果顯示對心血管死亡率無顯著差異。同時兩個試驗嘗（PPP和WHS）試納入部分女性受試者，結(jié)果顯示沒有性別差異。
表1 1978-1995年主要大型阿司匹林CVD一級預(yù)防試驗
2000-17年發(fā)現(xiàn)糖尿病人群出血風(fēng)險增大
隨著人們生活方式的改變，禁煙活動增加，他汀的運用和血壓控制方式的提高，心血管風(fēng)險降低已經(jīng)獲得很大成果，阿司匹林作為心血管事件一級預(yù)防的臨床研究從2000-2017年間有了變化，阿司匹林的劑量基本穩(wěn)定在100mg，患者人群主要為糖尿病但無癥狀的心血管疾病的CVD高危人群（POPADA和JAPD試驗）和含有多種心血管疾病風(fēng)險因素的人群（JPPP試驗），復(fù)合終點主要心血管事件發(fā)生率成為主要終點，但最終這些試驗中阿司匹林均不能顯著性降低主要心血管事件，并且在兩個試驗（AAA和JPPP ）中發(fā)現(xiàn)阿司匹林相對于對照組分別增加了需要住院的嚴(yán)重出血事件 (34 vs 20; HR 1·71,95% CI 0·99–2·97)和需要輸血支持或住院治療的顱外出血事件(62 vs 34; HR 1.85,95% CI 1.22–2.81;p=0.004)。
表2 2000-2017年主要大型阿司匹林CVD一級預(yù)防試驗
2018年三項型一級預(yù)防臨床試驗
三項納入患者都超過一萬人的大型隨機臨床試驗，分別納入了中度CVD、糖尿病患者和老年健康者，僅在ASCEND試驗發(fā)現(xiàn)阿司匹林能顯著性降低主要心血管事件。
ARRIVE試驗中，12546名中度CVD風(fēng)險（10年內(nèi)冠心病風(fēng)險約15％）患者，主要為高血壓，吸煙和高LDL患者，被隨機分配到阿司匹林（每日100 mg）或安慰劑，復(fù)合終點（心血管死亡，心梗，不穩(wěn)定性心絞痛，卒中或一過性缺血）未獲得顯著性，中位隨訪5年后，任何死亡風(fēng)險分別為2.55％和2.57％（HR 0.99），但胃腸道出血事件在阿司匹林組顯著性增加。
ASCEND試驗中，15480名糖尿?。?4％患有2型糖尿病，多為高BMI男性）但無心血管疾?。–VD）證據(jù)患者被隨機分配到阿司匹林（每日100 mg）或安慰劑，阿司匹林能顯著性降低12%的主要心血管事件(658 vs 743;HR 0·88,p=0·01)，但也明顯增加大出血發(fā)生率。中位隨訪5年后，兩組全因死亡風(fēng)險分別為2.55％和2.57％（HR 0.99）。
ASPREE試驗中，將19114名65歲或以上的健康者隨機分配到阿司匹林（每日100毫克）或安慰劑。在中位隨訪4.7年后，心血管事件發(fā)生率沒有降低，任何原因造成的死亡風(fēng)險（HR 1.14）和顱內(nèi)外出血風(fēng)險在阿司匹林組增加。
至此，多年多項大型研究對于阿司匹林用于CVD一級預(yù)防確定性的證據(jù)仍未確定，幾個方面的值得去討論：
——從阿司匹林機制上看，雖然是抗血小板生成作用，但并不能直接抑制動脈粥樣硬化形成或膽固醇在血管壁形成的穩(wěn)定斑塊，或針對任何心血管疾病風(fēng)險因素，目前發(fā)現(xiàn)多數(shù)非致死性心梗都是亞臨床型，其形成的凝塊通常也會自行溶解，所以如果亞臨床心梗因能通過其他風(fēng)險因素得到控制，那么阿司匹林作為一級預(yù)防的相關(guān)性會減少。
——從這些年來入組人群看，特別是2000年前后的臨床試驗，風(fēng)險因素隨著時間推移，人們生活方式的變化，心血管事件的風(fēng)險因素也在變化，患者BMI從26.9 kg/m2提高到BMI 27.7 kg/m2，糖尿病患者比例從5%升高至約40%，但吸煙人群從16%略降至14%，同時他汀的運用從16%提高到47%，使得膽固醇從約6.1mmol/L降低至5.0mmol/L，高血壓人群的收縮壓也從157mmHg降至140 mmHg，這些可能會使得動脈粥樣硬化斑塊破裂風(fēng)險降低。同時這也影響到試驗終點，近期的幾個大型試驗發(fā)現(xiàn)盡管試圖入選心血管疾病風(fēng)險高或有多種風(fēng)險的患者人群，但在試驗過程中發(fā)現(xiàn)觀察到的心血管發(fā)生事件比預(yù)期的要少，所以不得不延長試驗時間或擴大人數(shù)。
——從疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)看，早期的心梗診斷主要采用1970年代的WHO標(biāo)準(zhǔn)，沒有納入敏感的生物標(biāo)記物，而后來美國和歐洲心臟病學(xué)會等開始采用了肌酸激酶中的MB亞組（CK-MB）和肌鈣蛋白，也被納入后續(xù)試驗中，使得微小或者早期心梗也被納入試驗，從陰性試驗結(jié)果看阿司匹林對于早期心梗的斑塊破裂事件預(yù)防作用可能較低。
2002年美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布指南推薦10年CVD風(fēng)險>10%的人群服用阿司匹林作為CVD一級預(yù)防，但此后在最近的約20年的時間內(nèi)，各大指南對于阿司匹林作為心血管疾病一級預(yù)防的人群不斷減小，降低推薦級別，在2019年3月AHA和美國心臟病學(xué)會（ACC）聯(lián)合最新發(fā)布的指南中，只建議70歲以上成年人服用阿司匹林，即阿司匹林可能被認(rèn)為對于年齡在40歲至70歲之間的高危人群收益不大。
“神藥“阿司匹林從上市至今，用法用量不斷被開發(fā)，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和生活方式的改變，阿司匹林的CVD預(yù)防作用產(chǎn)生了改變，從一些試驗結(jié)果看阿司匹林對非致死性心梗的一級預(yù)防作用也許被復(fù)合終點所掩蓋，也許需要更長時間的試驗隨訪才能看到差異。對于疾病變化和藥物的正確使用，我們還有更長的路要走。
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