Cell新發(fā)現(xiàn)：一種小分子藥物“攻克”化療藥物的耐藥性

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來源：生物探索

2019-06-11

最新研究發(fā)現(xiàn)，一種潛在的小分子藥物JH-RE-06，能與抗癌藥順鉑聯(lián)合治療腫瘤，并預(yù)計(jì)這一組合治療不會(huì)產(chǎn)生耐藥性的新突變。

關(guān)于腫瘤的治療，目前通常使用的治療方法便是通過化療藥物破壞癌細(xì)胞中的DNA來達(dá)到抑制作用。然而，癌細(xì)胞卻是十分“精明”的，它們依賴 “不完美”的DNA修復(fù)機(jī)制來躲過這一記追殺，并且由此產(chǎn)生對(duì)化療藥物的耐藥性。這也是導(dǎo)致目前 90%癌癥復(fù)發(fā)及相關(guān)疾病死亡的主要原因。

然而，在最新的《Cell》雜志上刊載了一篇麻省理工學(xué)院和杜克大學(xué)聯(lián)合發(fā)表的關(guān)于腫瘤化療新藥的研究，發(fā)現(xiàn)了一種可以阻斷癌細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生途徑的最新小分子藥物。這種小分子藥物與抗癌藥順鉑組合使用能夠增強(qiáng)其對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力，阻止癌細(xì)胞耐藥性的新突變。

“不完美”的修復(fù)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生

該研究資深作者、麻省理工學(xué)院美國癌癥協(xié)會(huì)生物學(xué)研究教授Graham Walker在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，健康細(xì)胞通常在受損之后，可以精確地修復(fù)細(xì)胞中DNA的損傷。然而，當(dāng)細(xì)胞變成癌細(xì)胞時(shí)，它們就不能再依賴這種正常的修復(fù)系統(tǒng)了，相反，它們用TLS（跨損傷DNA合成）來進(jìn)行修復(fù)。

具體而言就是，正常的細(xì)胞可以產(chǎn)生正常的聚合酶來對(duì)細(xì)胞進(jìn)行準(zhǔn)確修復(fù)，但癌細(xì)胞使用特殊的TLS DNA聚合酶來進(jìn)行修復(fù)細(xì)胞時(shí)，并不能完全準(zhǔn)確修復(fù)成功。

正是這種“不完美“的DNA復(fù)制過程大多數(shù)會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生突變，而新的突變讓癌細(xì)胞得已對(duì)之前的化療藥物產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而影響對(duì)癌細(xì)胞的治療效果。

萬里挑一的“新殺傷武器”

在該研究中，研究人員們發(fā)現(xiàn)TSL DNA聚合酶Rev1，是在TSL合成修復(fù)過程中所需的關(guān)鍵酶之一，其主要功能是募集第二種TLS DNA聚合酶。研究人員也一直在尋找破壞這種“募集”活動(dòng)的方法，希望破壞這一癌細(xì)胞的修復(fù)過程。

近10年的研究發(fā)現(xiàn)，干擾跨膜合成或許是破壞這一“募集”的有效方法，因此，研究人員對(duì)大約10,000種潛在的藥物化合物進(jìn)行了篩選，希望能夠?qū)ふ页銎鸬?ldquo;干擾”作用的小分子藥物。

研究人員一直以來對(duì)這一尋找不敢抱有太大的期待，因?yàn)镽ev1與第二個(gè)TLS DNA聚合酶中的Rev7的相互作用被認(rèn)為是“不可遏制的”，并且這一反應(yīng)發(fā)生在Rev1的一個(gè)非常淺的囊袋中，只有很少容易被藥物識(shí)別和鎖定的特征存在。

然而，令人興奮的是，他們竟然發(fā)現(xiàn)了這樣一種分子JH-RE-06，它能與Rev1的兩個(gè)分子結(jié)合，每個(gè)末端各一個(gè)，并將它們組合在一起形成一個(gè)稱為二聚體的復(fù)合物。并且這樣一種二聚體形式的Rev1不能與Rev3 / Rev7 TLS DNA聚合酶結(jié)合，因此阻止了TLS的發(fā)生。

對(duì)此發(fā)現(xiàn)，麻省理工學(xué)院博士后Nimrat Chatterjee激動(dòng)地表示到：“這種新型的跨膜合成抑制劑能夠靶向癌細(xì)胞耐藥性的誘變能力，并為解決癌癥復(fù)發(fā)提供了新的治療思路。”

聯(lián)合治療，療效更強(qiáng)大

Chatterjee博士為了進(jìn)一步驗(yàn)證JH-RE-06的藥效，對(duì)患有人類黑色素腫瘤的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)JH-RE-06與抗癌藥順鉑（Cisplatin，CDDP）聯(lián)合治療之后的腫瘤縮小程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過順鉑單使治療的腫瘤，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)組合療法對(duì)于降低癌細(xì)胞新突變的能力也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過順鉑單獨(dú)治療。

為實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)且更有效的癌癥治療，科研人員們正在為這一新藥的研制而加倍努力。當(dāng)前，Pei Zhou教授及其團(tuán)隊(duì)在杜克大學(xué)實(shí)驗(yàn)室中致力于開發(fā)可用于人類患者測(cè)試的該化合物變體。Walker教授和Hemann 教授也在更進(jìn)一步地研究該藥物的作用機(jī)制，以確定該藥物的使用方式。

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