默沙東 K 藥在胃癌適應(yīng)癥拓展上接連折戟，繼 2017 年胃癌二線單藥對(duì)照化療（代號(hào)：KEYNOTE-061）失敗后，今年 4月份胃癌一線聯(lián)合化療對(duì)照化療單藥（代號(hào)：KEYNOTE-062）又失敗了，近日的 ASCO 大會(huì)上，給出了具體的結(jié)果。

       胃癌，是惡性程度比較高的腫瘤，2018 年全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，胃癌的發(fā)病率全球排第 5，死亡率排第 3。而作為舌尖上的中國(guó)，全球 50% 的胃癌患者都在中國(guó)。近年來(lái)，對(duì)胃癌進(jìn)行的藥物研究，多以失敗告終。而今年，大名鼎鼎的 K 藥（帕博利珠單抗）也加入了失敗者的行列，這真是非常遺憾啊。

       剖析 K 藥胃癌一線療法的研究設(shè)計(jì)

       KEYNOTE-062 是一項(xiàng)單藥或聯(lián)合化療對(duì)照化療一線治療晚期胃癌的III期臨床研究。該研究入組了未經(jīng)治療的 HER2 陰性、PD-L1 陽(yáng)性（CPS ≥1）的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌患者，隨機(jī)分為 3 組，分別接受 K 藥單藥、K 藥聯(lián)合化療和化療組，研究設(shè)計(jì)如下圖。

       如何判斷一個(gè)研究是否成功，主要是看它是否達(dá)到了研究設(shè)計(jì)預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。在 KEYNOTE-062 種的主要終點(diǎn)是 2 個(gè)：

       在 PD-L1 陽(yáng)性（CPS ≥1）患者中，比較 K 藥聯(lián)合化療對(duì)照化療的無(wú)進(jìn)展生存期 PFS；

       在 PD-L1 陽(yáng)性（CPS ≥1 和 CPS ≥10）患者中，比較 K 藥聯(lián)合化療對(duì)照化療和 K 藥單藥對(duì)照化療的總生存期 OS。

       這么理解起來(lái)比較困難，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)， K 藥單藥對(duì)照化療是個(gè)非劣效研究設(shè)計(jì)，即 K 藥單用效果不能比化療差；而 K 藥聯(lián)合化療對(duì)照化療是個(gè)優(yōu)效研究設(shè)計(jì)，即 K 藥聯(lián)合化療療效得比化療好。

       那 CPS ≥1 和 CPS ≥10 又是什么？ CPS，即 Combined positive score，CPS = PD-L1 染色的細(xì)胞數(shù)量(腫瘤細(xì)胞, 淋巴細(xì)胞, 巨噬細(xì)胞) /有活性的腫瘤細(xì)胞總數(shù)*，它提示的是腫瘤微環(huán)境中的 PD-L1 的表達(dá)率。

       在 K 藥的研究中，通常將 CPS ≥1 定義為 PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性。而 CPS ≥10 則是在 KEYNOTE-061 研究中挖下的坑。KEYNOTE-061 研究雖然失敗了，但是在亞組分析中，發(fā)現(xiàn)在 CPS ≥10 的患者中，K 藥對(duì)照化療顯示出生存優(yōu)勢(shì)，結(jié)果如下圖。吸取了 KEYNOTE-061 研究的經(jīng)驗(yàn)，KEYNOTE-062 研究便采用了 CPS ≥10 這一評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，只可惜聯(lián)合治療組也失敗了。

       K 藥聯(lián)合化療試驗(yàn)結(jié)果喜憂參半

       KEYNOTE-062 的這番研究設(shè)計(jì)可以說(shuō)是煞費(fèi)苦心了，但是結(jié)果就很差強(qiáng)人意了。

       在千呼萬(wàn)喚中，ASCO 公布了 KEYNOTE-062 的結(jié)果：763 人（CPS ≥10 的 283 人）隨機(jī)分為 3 組，K 藥單藥組（簡(jiǎn)稱 P 組）256 人，K 藥聯(lián)合化療組（簡(jiǎn)稱 P+C 組）257 人，化療組（簡(jiǎn)稱 C 組）250 人。中位隨訪時(shí)間為 11.3 個(gè)月。

       對(duì)于 CPS≥1 患者，OS 結(jié)果符合預(yù)先設(shè)定，P 組不劣于 C 組；P 組對(duì)照 C 組延長(zhǎng)了 CPS≥10 患者的 OS（中位數(shù) 17.4 vs10.8 個(gè)月; HR 0.69; 95％CI 0.49-0.97），但未按分析計(jì)劃進(jìn)行檢驗(yàn)。

       在 CPS≥1 或 CPS≥10 時(shí)，P+C 組對(duì)比 C 組，OS 都不具有優(yōu)勢(shì)。P+C 組也沒(méi)有顯著延長(zhǎng) CPS≥1 患者的 PFS。P+C 組比 C 組的 ORR 高。3-5 級(jí)藥物相關(guān)的 AE 發(fā)生率分別為：P 組 17％，P+C 組 73％ 和 C 組 69％。

       這一結(jié)果，真的是憂喜參半。好消息是，作為晚期胃癌的一線治療，在 CPS≥1 時(shí)，K 藥單藥對(duì)照化療非劣；在 CPS≥10 時(shí)，K 藥單藥對(duì)照化療，OS 有臨床意義的改善，而且 K 藥單藥的安全性更好。

       可惜的是，K 藥聯(lián)合化療對(duì)照化療，在 CPS≥1 時(shí)，聯(lián)合治療組沒(méi)有在 OS 和 PFS 中表現(xiàn)出優(yōu)越；在 CPS≥10 時(shí)，聯(lián)合治療組沒(méi)有在 OS 中表現(xiàn)出優(yōu)越。

       恒瑞、信達(dá)國(guó)產(chǎn) PD-1 一線胃癌臨床數(shù)據(jù)積極

       除了 K 藥給出了胃癌一線的結(jié)果之外，我們注意到恒瑞和信達(dá)的兩個(gè)國(guó)產(chǎn) PD-1 也給出了小樣本的胃癌一線的答卷，效果似乎很不錯(cuò)，見(jiàn)下表。

       可是當(dāng)年 K 藥在小樣本胃癌一線的研究中，效果也是很好的。可見(jiàn)，III 期臨床研究真的是藥物的照妖鏡。這也提示我們 II 期研究結(jié)果無(wú)論多驚艷，都不能保證 III 期研究一定成功。小樣本研究終歸還是循證學(xué)等級(jí)低一些，離真正去指導(dǎo)臨床實(shí)踐還是有很大的距離的。

       Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，信達(dá)、恒瑞 PD-1 胃癌已經(jīng)進(jìn)入III臨床。

       K 藥聯(lián)合化療胃癌一線失敗的原因

       既然 K 藥聯(lián)合治療都失敗了，剩下的 PD-1 聯(lián)合治療胃癌一線的研究能成功嗎？確實(shí)，大哥倒下了，剩下的小弟們?cè)谶^(guò)河的時(shí)候確實(shí)要謹(jǐn)慎一些。但是要回答這個(gè)問(wèn)題，我們首先得弄清楚——為什么 K 藥聯(lián)合化療對(duì)照化療沒(méi)有優(yōu)勢(shì)？

       這個(gè)問(wèn)題，在 ASCO 大會(huì)的當(dāng)天，也引起廣泛的熱議，有學(xué)者專門(mén)討論了這一問(wèn)題。結(jié)合 ASCO 討論的內(nèi)容以及個(gè)人的看法，總結(jié)失敗的原因，大概有以下幾點(diǎn)：

       1、研究設(shè)計(jì)太復(fù)雜，造成了嚴(yán)重的 α 值的消耗。

       研究主要終點(diǎn)包括 3 個(gè)組別、2 類人群的 2 個(gè)生存指標(biāo)，其復(fù)雜程度，要用立體圖才能說(shuō)的清。在這么復(fù)雜的設(shè)計(jì)下，總樣本量才 764 例，只能說(shuō)明 KEYNOTE-059 和 KEYNOTE-061 兩個(gè)研究的亞組分析結(jié)果，確實(shí)給 K 藥的聯(lián)合治療帶來(lái)足夠的勇氣，才能讓默沙東這么大膽。

       KEYNOTE-062 研究主要終點(diǎn)解析圖

       2、生物標(biāo)志物的選取

       PD-L1 作為胃癌的生物標(biāo)志物也是存在一定爭(zhēng)議的，因?yàn)闊o(wú)論 PD-L1 的表達(dá)陽(yáng)性或者陰性，都會(huì)有免疫獲益或不獲益的患者。就算要用 PD-L1 作為篩選指標(biāo)，PD-L1 的 cut-off 值（表達(dá)量的臨界值），究竟選取多少合適， KEYNOTE-062 給出的 2 個(gè)值分別是 CPS≥1 和 CPS≥10，而在 O 藥類似的胃癌一線研究中，給出的 cut-off 值是 CPS≥5。

       除了 PD-L1 之外，其他生物標(biāo)志物的分析, 如 dMMR/MSI-H、TMB、EBV 等，在這次會(huì)議上沒(méi)有給出具體的數(shù)據(jù)，但根據(jù)目前的報(bào)道，這些生物標(biāo)志物對(duì)免疫治療同樣會(huì)產(chǎn)生影響。

       3、聯(lián)合化療藥物的選擇

       KEYNOTE-062 研究選擇的是順鉑，而其他的研究中都選擇的是奧沙利鉑。同樣是在今年 ASCO 上由我國(guó)學(xué)者徐瑞華教授帶來(lái)的口頭報(bào)告顯示，在胃癌一線中，與 SP 方案（S-1 聯(lián)合順鉑）相比，SOX 方案（S-1 聯(lián)合奧沙利鉑）可以顯著改善總生存（OS）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和治療失敗時(shí)間（TTF）。雖然不能說(shuō)聯(lián)合奧沙利鉑就一定好，但至少目前的研究提示 2 個(gè)鉑類在胃癌上的治療還是有區(qū)別的。

       所以，現(xiàn)在就說(shuō)聯(lián)合治療在胃癌里行不通，可能還為時(shí)過(guò)早，畢竟我們對(duì)于免疫治療的認(rèn)知還有限。后續(xù)胃癌一線免疫聯(lián)合化療的研究，我們要在前者經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，思考如何進(jìn)行下一步的探索。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、人群的篩選、聯(lián)合方式的選擇上，都要仔細(xì)斟酌。希望余下的 PD-1 抑制劑們，能給我們不一樣的結(jié)果。

       K 藥單藥臨床結(jié)果惹爭(zhēng)議

       ASCO 會(huì)議的當(dāng)天，除了聯(lián)合治療組，K 藥單藥組同樣引起了不小的爭(zhēng)議。

       從研究結(jié)果上看，對(duì)于 CPS≥1 患者，K 藥單藥組不劣于化療，對(duì)于 CPS≥10 患者，K 藥單藥組的 mOS（17.4 個(gè)月）比化療組（10.8 個(gè)月）要好（HR 0.69; 95％ CI 0.49-0.97）。光看 OS 結(jié)果，是可以支持這個(gè)結(jié)論的，但是 mPFS 結(jié)果，無(wú)論是 CPS≥1（2.0 個(gè)月 vs 6.4 個(gè)月）還是 CPS≥10（2.1 個(gè)月 vs 6.1 個(gè)月），都是化療組更好。

       客觀反應(yīng)率也是化療組更好。CPS≥1 患者中 ORR 為 14.8% vs 37.2%， CPS≥10 患者中 ORR 為 25.0% vs 37.8%。

       KEYNOTE-062 研究 K 藥單藥對(duì)照化療的 ORR

       那么問(wèn)題就來(lái)了，在 PFS 和 ORR 都更差的情況下，K 藥單藥組是如何做到 OS 結(jié)果非劣、甚至 OS 結(jié)果更好的？

       這里就不得不提一下，影響 OS 的因素有很多，尤其研究的是一線時(shí)，后線的治療會(huì)對(duì) OS 產(chǎn)生很重要的影響。當(dāng)然，后續(xù)治療只是一方面，還有許多我們未知的因素，需要進(jìn)一步探索。

       即便 K 藥單藥組對(duì)照化療 OS 非劣效，安全性也更好，但是 K 藥的花費(fèi)也是相當(dāng)?shù)陌嘿F?；烁嗟腻X(qián)，換來(lái)的只是化療非劣效的結(jié)果，這樣的選擇要不要做，也是值得我們思考的。

       雖然看到了 K 藥單藥組對(duì)照化療 OS 非劣效的結(jié)果，但總的來(lái)說(shuō) KEYNOTE-062 研究是失敗了。這個(gè)失敗不一定是壞事，相反，失敗才是臨床研究的常態(tài)。希望這個(gè)結(jié)果能讓醫(yī)生和患者更加冷靜客觀地去看待免疫治療，同時(shí)研究者們能帶著這個(gè)結(jié)果去思考究竟如何在胃癌一線中應(yīng)用免疫治療。

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