業(yè)界有一個(gè)共識(shí)即擬開發(fā)的新藥與處于臨床階段或已上市藥物，一般都存在著一定的區(qū)別，這種區(qū)別除了結(jié)構(gòu)上的差異，還主要體現(xiàn)在藥效、藥代以及**等其他宏觀上的改進(jìn)。若不注重藥物的這些參數(shù)，恐怕鮮有機(jī)會(huì)將其開發(fā)成新藥。從這個(gè)意義上講，在對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，除了重視高活性和選擇性外，兼顧到藥物的成藥性也是藥物化學(xué)的核心內(nèi)容。
1.水溶性
引入極性基團(tuán)、弱酸性或弱堿性基團(tuán)，增大化合物的水溶性，對(duì)藥物的吸收利用具有重要的意義。比如化合物1對(duì)HIV蛋白酶的抑制活性IC50=0.3nmol/L，對(duì)HIV感染細(xì)胞的抑制活性IC50=400nmol/L，但由于其水溶性差，口服不能吸收，用吡啶甲基哌嗪替換芐基后得到化合物2，使得其水溶性增強(qiáng)，對(duì)HIV蛋白酶的抑制活性IC50=0.41nmol/L，HIV感染細(xì)胞的抑制活性IC50=100nmol/L，且口服生物利用度F=60%。
又如化合物3的水溶性差，口服吸收差，故只能作為局部抗菌藥，而在此基礎(chǔ)上引入兩個(gè)三氮唑和羥基后，增加其水溶性，得到了口服亦有效的氟康唑4。
2.適度的脂溶性
適宜的油水分配系數(shù)是保證藥物透過細(xì)胞膜和血腦屏障以及生物利用度的重要因素。比如化合物5對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶具有較高的抑制和選擇性，但是由于其脂溶性過強(qiáng)，口服利用度差，故利用鄰二醇基替換原有的甲氧基得到化合物6，抑制性和選擇性保持不變，口服吸收效果得到了一定的改善，但是半衰期較短，隨后將鄰二醇結(jié)構(gòu)環(huán)合成縮酮得到可用于治療實(shí)體瘤的化合物7，其口服利用度和血藥濃度均得到了顯著的提高。
3.適宜的可解離性
化合物的解離能力比較強(qiáng)時(shí)，常以離子形式存在，致使其跨膜及生物利用度較低，保障結(jié)構(gòu)適宜的pKa值，可顯著的提高藥物的生物利用度。比如化合物8與中樞神經(jīng)肽Y具有較好的結(jié)合能力，但由于其堿性較強(qiáng)，pKa=11.0，使得透血腦屏障的能力較差，中樞內(nèi)的濃度僅為血藥濃度的十分之一，對(duì)其哌 啶的氮原子進(jìn)行甲基化后得到化合物9，提高了透血腦屏障的能力，使得中樞內(nèi)濃度為血藥濃度的0.8倍，進(jìn)一步在哌 啶環(huán)上引入氟原子得到化合物10，此時(shí)中樞內(nèi)濃度為血藥濃度的4倍。
又如化合物11是含有兩個(gè)羧基的內(nèi)皮素受體A拮抗劑，由于極性過強(qiáng)，使得其生物利用度較低。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，與二氫茚相連的羧基為必需基團(tuán)，但是與苯環(huán)側(cè)鏈相連的羧基為非必需基團(tuán)，故將其羥基化后得到可用于治療急性心肌梗死和心力衰竭的化合物12，生物利用度顯著提高。
4.降低I相代謝
美托洛爾13是容易發(fā)生首過效應(yīng)，其甲氧基易被CYP2D6酶催化脫去甲基，首過效應(yīng)清除率高達(dá)50%且半衰期為3.5～6小時(shí)，致使其生物利用度低，利用大位阻的環(huán)丙基替換原有的甲基得到的倍他洛爾14生物利用度和半衰期均顯著提高，首過效應(yīng)清除率為15%，半衰期為16～22小時(shí)。
連接兩個(gè)芳香環(huán)的丙烯基在體內(nèi)容易被氧化代謝，比如化合物15是當(dāng)前臨床上感冒的候選藥物，主要作用于病毒衣殼，具有較強(qiáng)的活性，但是生物利用度比較低，與人肝微粒體溫育代謝率73%，研發(fā)人員將丙烯基的甲基用乙炔基替換后得到了化合物16，增加了化合物的代謝穩(wěn)定性，一定程度上提高了口服生物利用度，而在苯環(huán)上引入氟原子得到化合物17，進(jìn)一步改善了化合物的藥代性質(zhì)。
5.降低毒副作用
藥物化學(xué)與有機(jī)化學(xué)具有一定的相似性，但是藥物化學(xué)的不確定因素遠(yuǎn)遠(yuǎn)的多于有機(jī)化學(xué)。有機(jī)化學(xué)可以通過結(jié)構(gòu)推測(cè)可能的反應(yīng)機(jī)理，但是藥物化學(xué)無法通過結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)化合物的生物活性，無法預(yù)測(cè)其毒副作用。化合物18為H1受體阻斷劑，可抑制心臟的鉀離子通道，延長(zhǎng)QT波，但是由于該衍生物可導(dǎo)致心律失常，甚至猝死，故被撤市。對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其叔丁基中的一個(gè)甲基容易被代謝成羧基后，仍為H1受體阻斷劑，但并不抑制hERG通道，故成為第二代抗組胺藥。
小結(jié)
生物活性是藥物的基礎(chǔ)，而水溶性、油水分配系數(shù)、可解離性、代謝途徑以及毒副作用是化合物最終是否能成為藥物的必要條件，兩者互為依存。
參考資料
1.L-735,524:the design of a potent and orally bioavailable HIV protease inhibitor. J Med Chem
2.Phenoxyphenyl sulfone N-formylhydroxylamines (retrohydroxamates) as potent, selective, orally bioavailable matrix metalloprotease inhibitors. J Med Chem
3.Discovery of 1-(3'-amino-benzisoxazol-5'-yl)-3-trifluoromethyl-N-(2-fluoro-4-((2'-dime-thylaminomethyl)imidazol-1-yl)phenyl)-1H-pyrazole-5-carboxy-amide hydrochloride (razaxaban), a highlypotent, selective, and orally bioavailable factor Xa inhibitor. J Med Chem
4.Cyclopropylamino acid amide as a pharmacophoric replacement for 2, 3-diamino-
pyridine. Application to the design of novel bradykinin B1 receptor antagonists. J Med Chem
5.From serendipity to rational antituberculosis drug discovery of mefloquine-isoxazole car-boxylic acid esters.J Med Chem.
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