2000年前后對中國生物醫(yī)藥行業(yè)來講具有劃時代意義，一大批科學家海外歸來，開啟了中國生物制藥的新篇章，誕生了當下藥明康德、凱美納、康柏西普、西達本胺等眾多響當當?shù)拿郑蠹以诓煌哪Ｊ较拢〉昧烁髯缘某删汀?/p>

       西達本胺，誕生于此，貫穿了整個微芯生物的發(fā)展，滬亞生物也因與其合作收益頗豐。微芯生物的發(fā)展史就是這個時代醫(yī)藥人奮斗史。

       西達本胺片及其專利授權許可收入的合計在2016年、2017年和2018年分別達8,529.96萬元、11,028.87萬元和14,651.14萬元，占公司同期營業(yè)收入的比例分別為99.92%、99.81%和99.20%。西達本胺片及其專利授權許可收入合計占公司同期營業(yè)收入的比重超過99%，絕 對的收入主力軍。

       西達本胺（商品名為"愛譜沙®/Epidaza®"）屬于表觀遺傳調控劑藥物，2015年首 次獲批用于既往至少接受過一次全身化療的復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤患者，是國際上首 個亞型選擇性組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，也是中國首 個以II期臨床試驗結果獲批上市的藥物，亦是目前中國唯一治療外周T細胞淋巴瘤的藥物。2017年納入國家醫(yī)保目錄。

       西達本胺屬苯酰胺類化合物，為一種組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑。HDAC包括18種亞型，西達本胺可選擇性抑制第I類的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型。研究表明HDAC具有對腫瘤發(fā)生發(fā)展相關的表觀遺傳異常的重新調控作用，其數(shù)量過多和/或活性異常與腫瘤細胞的異?；虮磉_有關。西達本胺能通過抑制HDAC的生物學活性產生作用，并由此產生針對腫瘤發(fā)生的多條信號傳遞通路基因表達的改變（即表觀遺傳改變）。

       圖：西達本胺的一般性作用機理

       公司及公司研究人員已發(fā)表和申請與西達本胺相關文章19篇，專利20項。

       西達本胺的境內化合物專利（專利號：ZL03139760.3、ZL03146841.1）將于2023年到期，西達本胺的晶型及其制備專利（專利號：ZL201210489178.8）、西達本胺用于癌癥治療的用途專利（專利號：ZL201410136761.X）分別將于2032年和2034年到期。

       圖：西達本胺海外授權及進展

       外周T細胞淋巴瘤

       2015年首 次獲批用于既往至少接受過一次全身化療的復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤患者。支持本次獲批的主要依據(jù)是在PTCL進行的一項單臂、開放、多中心、Ⅱ期試驗（TG0902CDM）。共入組了102例既往至少經(jīng)過一次全身治療后的復發(fā)或難治性PTCL患者。研究分為兩個階段，在探索性階段共納入19例患者，考察了兩個劑量組（30mg/次或50mg/次）按相同間歇給藥方式（每周兩次，連續(xù)給藥2 周后停藥休息1 周）的療效和安全性。

       在關鍵性階段，入組受試者83例，主要終點ORR，評價方法：采用NCCN指南2008版的淋巴瘤療效評價國際工作標準IWC（Cheson）。

       最終確認緩解的有23 例，客觀緩解率為：29.1%（23/79），95%CI：19.4%~40.4%；其中CR 8 例（10.1%），CRu 3 例（3.8%），PR 12 例（15.2%）；經(jīng)獨立療效評估確定有22例緩解，客觀緩解率為27.8%。

       ≥3 個月持續(xù)緩解率為24.1%（19/79），95% CI 為15.1%-35.0%。達到最初設定目標。

       惡性淋巴瘤是源自淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤總稱，分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，以NHL更為常見。NHL再分為T細胞源性和B細胞源性。外周T細胞淋巴瘤（PTCL）是一組異質性的淋巴細胞異常增殖性疾病，發(fā)生率具有明顯的地域和種族特征，東方人更為常見；在歐美占NHL的10-15%。美國每年新發(fā)病例約9500例。在中國，占所有NHL的29.6-39.1%（淋巴瘤.石遠凱主編北京大學醫(yī)學出版社）。據(jù)估算，中國年發(fā)病人數(shù)約在5萬人左右（就診新發(fā)病例約在1.5萬~至2.5萬），外周T細胞淋巴瘤絕大部分亞型屬于侵襲性淋巴瘤，中位生存期約2年，3年總生存率（OS率）為43%，5年OS率在26%（歐洲、中國香港等）至37%（美國）。

       目前尚無標準的推薦治療方案。CHOP或CHOP類似的化療方案是最常見的一線藥物治療，可獲得70%左右的緩解率。公司正在開展上市后試驗（CTR20160280），觀察西達本胺片聯(lián)合CHOP化療（C-CHOP方案）治療未經(jīng)過系統(tǒng)藥物治療的PTCL患者的療效和安全性。

       國內競品分析：

       西達本胺是國內唯一的PTCL治療藥物，也是全球首 個PTCL口服藥物。目前世界范圍內用于PTCL的藥物除了傳統(tǒng)的CHOP或CHOP樣方案，還包括普拉曲沙、羅米地辛（FDA批準的第二款HDAC抑制劑）和貝利司他（第三款上市HDAC抑制劑），但國內均未上市。其他正在開展臨床試驗的新技術或新藥還包括針對CD30靶點的細胞治療（CAR-T）、PD-1抗體類藥物等，其臨床療效尚待進一步驗證。格局良好。

       目前國內已進入臨床II期及已提交注冊申請的針對外周T細胞淋巴瘤（PTCL）或其亞型的西達本胺競爭藥物情況如下表所示：

       乳腺癌

       西達本胺用于激素受體陽性晚期乳腺癌適應癥的新藥申請已提交國家藥監(jiān)局，獲優(yōu)先審評，該申請基于關鍵臨床CTR20150456，西達本胺聯(lián)合依西美坦治療激素受體陽性晚期乳腺癌，入組受試者365人，本試驗分為兩個部分，即開放期和雙盲對照期。

       開放期：（1）主要目的：觀察和評價藥代動力學（PK）特征、藥效動力學（PD）特征；（2）次要目的：觀察和評價初步療效和安全性。

       雙盲對照期：評價西達本胺片聯(lián)合依西美坦片治療激素受體陽性晚期乳腺癌患者的療效和安全性，為西達本胺增加新適應癥上市審批提供支持依據(jù)。

       試驗結果：在已完成的入組人群為絕經(jīng)后雌激素受體陽性、HER-2陰性、經(jīng)既往內分泌治療（輔助或解救）復發(fā)/轉移的晚期乳腺癌患者的關鍵性III期臨床試驗中，西達本胺聯(lián)合依西美坦與單用依西美坦相比，可顯著延長患者的無進展生存期（PFS），其中在有內臟轉移的患者中差異更明顯。同時，西達本胺聯(lián)合依西美坦在客觀緩解率、臨床獲益率方面均優(yōu)于安慰劑聯(lián)合依西美坦。不良反應特點與既往使用西達本胺單藥報道相似，大部分患者可以耐受。

       乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。女性：男性比為99%：1%。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心統(tǒng)計，2012年全球女性乳腺癌新發(fā)病例已達167.1萬，占全部女性惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的25.1%，52.2萬女性因乳腺癌死亡，占所有女性惡性腫瘤死亡的14.7%。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，乳腺癌屬于我國女性發(fā)病率的癌癥，2014年我國女性乳腺癌發(fā)病率41.82人/10萬。乳腺癌的死亡率在所有癌癥中處于中等水平，2014年我國女性乳腺癌的死亡率9.9/10萬。統(tǒng)計當年（2014年）中國女性乳腺癌新發(fā)病例達27.9萬，并且以每年2%的速度遞增，死亡約7萬例。在低于45歲女性中，乳腺癌位居癌癥死因的首 位，并且呈現(xiàn)年輕化趨勢。部分乳腺癌患者在發(fā)現(xiàn)時經(jīng)常已經(jīng)開始轉移，耽誤了治療時機。在每年新發(fā)乳腺癌病例中3%~10%的婦女在確診時即有遠處轉移，早期患者中30%~40%可發(fā)展為晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的總體中位生存期為2~3年，不同分子亞型的情況不同。其中激素受體（ER）陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的70%，屬于乳腺癌中比例的類型。根據(jù)米內網(wǎng)數(shù)據(jù)，2016年我國乳腺癌用藥總體規(guī)模已超過320億元，同比增長11.67%。據(jù)此估算2016年我國激素受體陽性晚期乳腺癌用藥總體規(guī)模約78.4億元。

       國內競爭分析

       針對晚期激素受體陽性乳腺癌患者，國內已批準的或進入臨床II、III期及已上市的針對同一適應癥的主要競爭藥物及發(fā)行人相對于競爭藥品的優(yōu)勢及局限性情況如下（不包含仿制藥）：

       在研品種較多，不過臨床針對晚期乳腺癌主要采用聯(lián)合用藥方式，在患者對某一類別藥物產生耐藥后會采用另一類別藥物進行治療。針對晚期激素受體（HR）陽性乳腺癌治療，國際上有3個CDK4/6抑制劑類藥物獲批作為內分泌治療方案的聯(lián)合用藥，其中帕博西尼于2018年在中國獲批上市，還有一些國內企業(yè)的類似藥物正在臨床試驗階段。在研藥物機理不同，僅有恩替諾特為HDAC抑制劑，正在開展III期臨床試驗，競爭格局良好。

       非小細胞肺癌

       針對晚期非小細胞肺癌適應癥正在進行II/III期臨床試驗（CTR2032000，西達本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治晚期非小細胞肺癌），主要目的：評價西達本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非小細胞肺癌患者的療效。次要目的：評價西達本胺聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療晚期非小細胞肺癌患者的安全性。

       非小細胞肺癌是除小細胞肺癌外所有肺癌組織分型的總稱，包括鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌。根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2015年我國新發(fā)肺癌病例78.7萬人，經(jīng)過年齡標準化的肺癌年發(fā)病率約為35.96/10萬人。非小細胞肺癌約占總體肺癌患者的85%，據(jù)此推算2015年我國新發(fā)非小細胞肺癌病例66.90萬人，經(jīng)過年齡標準化的年發(fā)病率約30.57/10萬人。

       根據(jù)國際癌癥研究署（IACR）的估計，2018年全球肺癌新發(fā)病例209.39萬人，是新發(fā)病例最 多的癌癥種類，經(jīng)過年齡標準化的年發(fā)病率分別為31.5/10萬人（男）和14.6/10萬人（女）。根據(jù)85%占比推算2018年全球非小細胞肺癌新發(fā)病例約177.98萬人，年發(fā)病率為26.8/10萬人（男）和12.4/10萬人（女）。

       國內競爭分析

       針對晚期非小細胞肺癌，如果存在驅動基因（EGFR、ALK、ROS）突變，臨床指南推薦選用特定靶向治療藥物。西達本胺的主要競爭藥物為其它沒有明確驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌患者的治療藥物。在過去的臨床治療中，此類患者首選化療藥物組合，VEGF抑制劑貝伐珠單抗可以聯(lián)合化療作為一線治療方案。非小細胞肺癌治療藥物近幾年進展顯著，包括針對EGFR、ALK、ROS等基因突變的靶向激酶抑制劑在國際國內都有獲批上市產品，包括阿法替尼、奧西替尼、克唑替尼等。2018年以來，國內批準了2款PD-1抗體藥物帕博利珠單抗、納武單抗以及1個小分子VEGF抑制劑安羅替尼，分別用于一線聯(lián)合用藥治療、二線單藥治療和三線單藥治療，其它PD-1或PD-L1抗體和小分子VEGF抑制劑也處于不同的臨床研究階段。

       國內已批準的或進入臨床II、III期及已上市的針對同一適應癥的主要競爭藥物情況如下：

       彌漫性大 B細胞淋巴瘤

       西達本胺聯(lián)合R-CHOP（利妥昔和四種化療藥的聯(lián)用）在DLBCL的臨床II期試驗登記號為NCT02753647，32名DLBCL患者入組（患者年齡中位數(shù)是67歲）。對于16名可評價的患者中，CR=87.5%, ORR=93.8%。結果展示了西達本胺聯(lián)合R-CHOP作為中高風險的老年DLBCL患者一線療法，令人鼓舞的反應率和良好的耐受性。

       彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%-40%，而且R-CHOP一直是DLBCL治療的金標準。

       針對彌漫性大 B細胞淋巴瘤適應癥準備開展III期臨床試驗。也是微芯生物本次發(fā)行募資的主要用途之一。

       美國獲批的HDAC抑制劑

       除前文提及的羅米地辛和貝利司他外，還有2006年FDA批準的Merck的Zolinza（Vorinostat，伏立諾他），作為皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）的三線療法；2015年2月美國FDA批準諾華公司的Farydak（Panobinostat，帕比司他），和硼替佐米及地塞米松聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤（且之前至少接受過兩次的治療）。

       參考資料：

       Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. April 26, 2019.

       Wind數(shù)據(jù)庫 & CDE

       微芯生物招股說明書（上會版）

       西達本胺片（CXHS1300047）審評報告