囊線纖維化（CF）治療領(lǐng)域的絕對領(lǐng)導(dǎo)者Vertex公司近日宣布，已選擇由下一代矯正劑VX-445（elexacaftor）、tezacaftor、ivacaftor組成的三聯(lián)療法，將在今年第三、四季度分別向美國FDA和歐盟EMA提交申請，用于治療12歲及以上CF患者的治療，具體為：攜帶一個(gè)F508del突變和一個(gè)最小功能突變的患者，以及攜帶2個(gè)F508del突變的患者。
Vertex平行開展了兩個(gè)III期項(xiàng)目，評估兩種不同的三聯(lián)方案（VX-659/tezacaftor/ivacaftor，VX-445/tezacaftor/ivacaftor），以選擇方案提交全球監(jiān)管審批。每個(gè)項(xiàng)目都包含兩個(gè)III期研究，分別評估治療攜帶一個(gè)F508del突變和一個(gè)最小功能突變的患者，以及治療攜帶2個(gè)F508del突變的患者。上述III期研究均達(dá)到了主要終點(diǎn)，并在所有的關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此外，兩種三聯(lián)療法都具有良好的耐受性，兩個(gè)項(xiàng)目中有98%以上患者完成了III期研究治療期，并被選擇入組每種方案的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。
Vertex最終確定，VX-445三聯(lián)方案可使數(shù)量的CF患者受益。這一決定是基于對多種因素的詳細(xì)評估，包括安全性、耐受性和藥物相互作用的有利情況、與激素避孕藥聯(lián)合用藥的能力以及缺乏光敏性。
來自VX-445/tezacaftor/ivacaftor三聯(lián)方案III期項(xiàng)目2個(gè)III期研究的最終數(shù)據(jù)如下所示：
24周研究：治療攜帶一個(gè)F508del和一個(gè)最小功能突變患者
這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共入組403例患者，這些患者年齡≥12歲，攜帶一個(gè)F508del突變和一個(gè)最小功能突變。研究中，患者被隨機(jī)分配進(jìn)入VX-445三聯(lián)治療組（n=200）和對照組（n=203）。其中，VX-445三聯(lián)治療組每天早上接受VX-445（200mg）+tezacaftor（100mg）+ivacaftor（150mg）固定劑量組合治療，晚上接受ivacaftor（150mg）治療。對照組早上接受三聯(lián)安慰劑、晚上接受ivacaftor安慰劑。共400例患者完成了24周治療期，其中VX-445三聯(lián)治療組197例，安慰劑組203例。所有400例患者均被選擇參加96周開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究，接受VX-445三聯(lián)療法治療。
療效結(jié)果：該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，在治療第4周，與對照組相比，VX-445三聯(lián)治療組ppFEV1相對基線的平均絕對改善為13.8%（p＜0.0001），這一改善在研究的24周治療期均得以維持（治療第24周：14.3%，p＜0.0001）。此外，VX-445三聯(lián)治療組在所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，包括24周治療期內(nèi)肺病惡化年化率降低63%（p＜0.0001）。
4周研究：治療攜帶2個(gè)F508del突變患者
這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照III期研究，共入組107例患者，這些患者年齡≥12歲，攜帶2個(gè)F508del突變。在隨機(jī)化分組前，所有患者在為期4周的導(dǎo)入期內(nèi)接受tezacaftor和ivacaftor聯(lián)合治療。之后，患者隨機(jī)分組，進(jìn)入VX-445三聯(lián)治療組（n=55）和對照組（n=52），接受為期4周治療。VX-445三聯(lián)治療組用藥方案與上述24周研究一致，對照組早上接受安慰劑+tezacaftor（100mg）+ivacaftor（150mg）治療，晚上接受ivacaftor（150mg）治療。所有107例患者均完成了4周治療期，并被選擇參加96周開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究，接受VX-445三聯(lián)療法治療。
療效結(jié)果：該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，在治療第4周，與對照組相比，VX-445三聯(lián)治療組ppFEV1相對基線的平均絕對改善為10.0%（p＜0.0001）。此外，VX-445三聯(lián)治療組在2個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)也觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。
參考來源：
1、Vertex Selects Triple Combination Regimen of VX-445, Tezacaftor and Ivacaftor to Submit for Global Regulatory Approvals in Cystic Fibrosis
2、Finding a winner in VX-445, Vertex hustles CF combo to regulators on both sides of Atlantic
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