5月24日，來自比利時(shí)Flanders生物技術(shù)研究所（VIB）等機(jī)構(gòu)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在Science 雜志上[1]揭開了一個(gè)與哮喘、過敏性鼻炎等呼吸道炎癥有關(guān)的百年之謎——Charcot-Leyden晶體 (CLCs)到底扮演什么角色。
CLCs 是一種由半乳糖凝集素-10（Galectin-10，Gal-10，嗜酸性粒細(xì)胞中最豐富的蛋白質(zhì)之一，有助于在人體內(nèi)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)）組成的蛋白質(zhì)晶體，最早于1853年由巴黎Salpêtrière醫(yī)院的Jean-Martin Charcot在哮喘患者痰液中觀察到；1872年，一位名為Ernst von Leyden的研究者證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，CLCs的命名正是與這兩位發(fā)現(xiàn)者有關(guān)。
雖然自發(fā)蛋白結(jié)晶在體內(nèi)是一種罕見現(xiàn)象，但CLCs在嗜酸細(xì)胞疾病中經(jīng)常被觀察到。除了哮喘患者發(fā)炎組織中被發(fā)現(xiàn)存在形態(tài)多樣的晶體的細(xì)胞外沉積，科學(xué)家們?cè)诼员歉]炎、蠕蟲感染和癌癥并發(fā)組織嗜酸性粒細(xì)胞增多中也觀察到了類似的晶體。因此，CLCs被認(rèn)為是嗜酸性炎癥的標(biāo)志物。
在這項(xiàng)新研究中，為了評(píng)估臨床相關(guān)樣本中是否存在CLCs，研究者首先對(duì)接受鼻竇手術(shù)的嚴(yán)重慢性鼻竇炎鼻息肉(CRSwNP)患者的粘液和組織活檢樣本中的Gal-10進(jìn)行了免疫熒光顯微鏡分析。
結(jié)果顯示，15例CRSwNP患者中有10例具有頑固性嗜酸粘蛋白，包括大量的Gal-10免疫反應(yīng)性雙錐體晶體結(jié)構(gòu)。此外，有11例患者的切除鼻粘膜組織中被發(fā)現(xiàn)具有Gal-10免疫反應(yīng)性CLCs。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CLCs或Gal-10是呼吸道嗜酸細(xì)胞增多的一個(gè)生物標(biāo)志物。
接下來，為了對(duì)CLCs進(jìn)行機(jī)制研究，科學(xué)家們從患者黏液中獲得了天然CLCs，并通過X射線衍射的方法確定了其在原子尺度上的三維結(jié)構(gòu)。他們利用大腸桿菌生產(chǎn)并制備出有生物類似性的Gal-10蛋白晶體，檢驗(yàn)并確認(rèn)其結(jié)構(gòu)與天然CLCs相同。
在此基礎(chǔ)上，研究人員根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)設(shè)計(jì)出了可溶性、有結(jié)晶缺陷的Gal-10突變蛋白，進(jìn)一步研究結(jié)晶形式的Gal-10究竟在免疫反應(yīng)中起著什么作用。
將Gal-10晶體和可溶性Gal-10分別注入實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)后，研究者發(fā)現(xiàn)，Gal-10晶體在小鼠體內(nèi)引發(fā)了先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并使小鼠像哮喘患者一樣在肺部產(chǎn)生了很多黏液，而可溶形式的Gal-10沒有對(duì)小鼠產(chǎn)生傷害。
這一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CLCs不只是在炎癥和過敏疾病中“出現(xiàn)”而已，這種蛋白質(zhì)結(jié)晶就是引起炎癥的根源。
接下來，科學(xué)家們?cè)噲D開發(fā)可以將CLC溶解的療法。他們篩選出了一些抗體，這些抗體能在2小時(shí)內(nèi)完全溶解晶體。在哮喘小鼠模型中使用這些抗體可顯著減少肺部炎癥、肺功能改變和粘液產(chǎn)生。
為了評(píng)估這些抗體在患者中的治療潛力，科學(xué)家們繼續(xù)研究它們是否也能溶解來自CRSwNP患者的頑固性嗜酸粘液樣本中的CLCs，實(shí)驗(yàn)同樣取得了良好的效果。
總結(jié)來說，該研究證實(shí)，CLCs不僅是嗜酸細(xì)胞性炎癥的標(biāo)志物，更是能積極促發(fā)哮喘的關(guān)鍵因素。研究團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)不僅為呼吸道疾病患者提供了一種基于CLCs的潛在創(chuàng)新療法，還為抗體如何溶解蛋白晶體提供了理論依據(jù)。
領(lǐng)導(dǎo)該研究的Bart Lambrecht教授說：“我們的研究結(jié)果出人意料，同時(shí)也非常清晰。抗體能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLCs，這讓我震驚。雖然還需要進(jìn)行更多的測(cè)試，但小鼠模型中的數(shù)據(jù)表明，使用這些抗體可能是減少哮喘患者肺部過度炎癥和粘液積聚的一種非常有效的方法。由于目前還沒有針對(duì)氣道粘液積聚的藥物，因此，這將可能會(huì)改變治療這種疾病的游戲規(guī)則。”
小結(jié)
領(lǐng)域：呼吸道疾病
雜志：Science
亮點(diǎn)：
1）來自比利時(shí)的研究團(tuán)隊(duì)揭示了關(guān)于呼吸道疾病的百年之謎：蛋白質(zhì)晶體CLCs是“病根”；
2）科學(xué)家們開發(fā)了可以溶解這些晶體的抗體，且證實(shí)這種抗體可減少哮喘的關(guān)鍵特征；
3）該成果可能會(huì)給哮喘、鼻炎等慢性呼吸道疾病的治療帶來革新。
相關(guān)論文：
[1]Emma K. Persson et al. Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment. Science (2019).
參考資料：
1# Scientists solve acentury-old mystery to treat asthma and airway inflammation.
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