微行研 | 告別AD，單抗出擊特應性皮炎市場

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作者：梁實來源：CPhI制藥在線

2019-05-31

Atopic Dermatitis學名被稱為特應性皮炎，民間也俗稱濕疹。疾病的特點就是反復發(fā)作，久治不愈，時好時壞，沒有濕疹的人永遠不知道得了有多苦……但事實上，濕疹是一個廣義的概念，特應性皮炎的患者通常有濕疹的皮膚表現(xiàn)，但同時往往還伴有哮喘或過敏性鼻炎等一組疾病。

Atopic Dermatitis學名被稱為特應性皮炎，民間也俗稱濕疹。疾病的特點就是反復發(fā)作，久治不愈，時好時壞，沒有濕疹的人永遠不知道得了有多苦……

但事實上，濕疹是一個廣義的概念，特應性皮炎的患者通常有濕疹的皮膚表現(xiàn)，但同時往往還伴有哮喘或過敏性鼻炎等一組疾病。專家診斷AD需要符合以下標準：

1. 病程超過6個月的對稱性濕疹

2. 個人或家族特應性病史，包括濕疹、過敏性鼻炎、哮喘以及過敏性結膜炎

3. 血清總IgE升高或外周血嗜酸性粒細胞升高或者過敏原陽性

濕疹不等于AD。符合第1條，再加上2或3中的一點，才可以被診斷為AD。

【中國市場有多大?】

中國市場向來缺乏可靠的流行病學數(shù)據(jù)，再加上各級醫(yī)院對AD認知和診斷能力的不同，容易導致疾病的誤診或者漏診，這個市場估測帶來很大的困難。筆者采訪國內(nèi)綜合醫(yī)院及兒科，特應性皮炎大約占大醫(yī)院皮膚科門診病人量的10%。

綜合醫(yī)院皮膚科門診中特應性皮炎患者占比%

來源：梁實整理

在美國，兒童中的AD患病率約為10-15%，以此來推斷中國的兒童AD患者約2600萬人，約60%的兒童AD可持續(xù)至成人，那么中國成人患者約為1600萬人。

AD患者數(shù)

盡管潛在病人基數(shù)約為3200萬人之眾，然而正確的診斷率和規(guī)范的治療率仍然會是主要的市場阻力,去掉誤診或治療不足，梁實估算全國可治療兒童患者約1200-1400萬，成人患者700-800萬，這依然是一個極其龐大的市場。再加上在兒童中，AD發(fā)病率逐年提高，家長們對疾病診斷和早期管理的意識的提高，整體呈現(xiàn)上升勢頭。

【那些蒸蒸日上的生物制劑?】

1. Dupixient (Dupilumab - 抗IL-4/IL-13抗體)

Dupilumab由Sanofi/Regeneron公司開發(fā)，是美國市場上憑借SOLO1/SOLO2試驗最早拿到中重度特應性皮炎的biologics，早在2014年就獲得FDA批準上市。

在使用Dupilumab治療到16周時進行評估，38%（SOLO1）和36%（SOLO2）患者IGA評分達到了0或者1，也就是皮損基本清除或者接近清除。

Dupilumab

來源：Medscape

Dupixent銷量一路上漲，2018年前3個季度的銷量累計已經(jīng)突破5億歐元，已經(jīng)成為Sanofi全球的支柱性產(chǎn)品。

Dupixent 全球銷售金額

來源：Sanofi 2018 Q4 quarterly report

2. Nemolizumab - 全人源化IL-31 receptor A單克隆抗體

由Maruho開發(fā)，這是日本一家專注于皮膚病新藥研發(fā)的制藥公司。2019年4月，公司宣布該藥物達到3期試驗終點。試驗入組了13歲以上的中重度的特應性皮炎患者，結果顯示，與安慰劑相比，nemolizumab治療組在主要終點，即在給藥16周后瘙癢視覺模擬量表VAS評分和次要終點給藥16周后濕疹部位及嚴重程度指數(shù)EASI達到統(tǒng)計學顯著改善。

nemolizumab

劃個重點(紅線處)，33%的患者在接受nemolizumab治療后能達到IGA0或1的水平（也就是皮損基本清除或接近清除）。這個數(shù)據(jù)與Dupilumab在SOLO1和SOLO2中的數(shù)據(jù)相當。公司在對投資人的公告中稱，將很快遞交日本的上市申請。

3. Lebrikizumab - IL-33單克隆抗體

由羅氏開發(fā)，2017年羅氏與Dermira達成協(xié)議，Dermira獲得了Lebrikizumab的全球開發(fā)和商業(yè)化權利。

從該藥物在美國開展的II期試驗研究來看，在18-75歲對外用糖皮質(zhì)激素反應不佳的中重度AD 患者，125mg（每4周一次的方案）在治療12周后對EASI-50（EASI 50%降低值的患者百分比）評分降低，差異有統(tǒng)計學意義，但單次給藥治療組與安慰劑組比無差異。

效果數(shù)據(jù)

來源：Medscape

4. Etokimab (ANB020 - IL33 單克隆抗體)

由Anaptysbio開發(fā)，在治療中重度AD的II期臨床研究中，12例患者接受了ANB020單一劑量靜脈輸注治療，數(shù)據(jù)顯示，在接受單一計量ANB020治療15天的患者中75%患者EASI(濕疹面積嚴重程度指數(shù)）提高50%（EASI-50）。所有的12名患者在一個或多個時間點達到EASI-50。

EASI

來源：Anaptysbio website

基于此試驗，Anaptysbio投資了phase2b的試驗進一步評估在中重度成人AD患者中的劑量水平和注射頻率。該試驗名為ATLAS，預期2019年下半年公布試驗結果。應該說這也是一個相當有潛力的單抗。

5. Fezakinuma - IL-22的單克隆抗體

由Pfizer開發(fā)，2018年年初完成該藥物的2期隨機對照試驗，用于治療成人難治性中重度特應性皮炎。

Fezakinuma - IL-22

該研究納入了60名中到重度AD患者，在第12周時（治療終點），治療組較安慰劑平均SCORAD評分下降，但無統(tǒng)計學差異（P=0.134）。由于疾病的嚴重程度與治療的應答情況高度相關，在嚴重組中，藥物組SCORAD評分下降水平遠高于安慰劑組（第12周，P =0.029；第20周；P=0.034）；且治療組IGA明顯低于安慰劑組（P=0.034），而在非嚴重組AD患者中，療效指標在不同組間沒有明顯差異，SCORAD、BSA和IGA等在非嚴重人群中治療組改善的程度不如對照組明顯。

【biologics vs small molecules ?】

看到這里，基本您已經(jīng)把國際上已經(jīng)上市以及進入2期中重度AD的單抗看了個遍。但除了生物大分子，還有一大波小分子信號通路藥物的開發(fā)也是如火如荼，這些藥物包括PDE-4抑制劑（磷酸二脂酶IV抑制劑），JAK抑制劑等。

其中有代表性的包括輝瑞公司的明星產(chǎn)品Eucrisa, 以及JAK抑制劑中的Upadacitinib (Abbive), Oluminant (Lilly), Xeljanz (Pfizer)等等。輝瑞年報顯示Eucrisa 2018年全年的銷售額1.47億美金，主要來自兒童及輕中度的特應性皮炎。

輝瑞年報