何首烏作為補(bǔ)益類中藥的一種，千百年來廣泛應(yīng)用、“戰(zhàn)績赫赫”：安神、養(yǎng)血、活絡(luò)，解毒、消癰……但近年來，以肝損傷為代表的重要安全性問題和事件頻發(fā)，何首烏也因此頻見社會輿論，引發(fā)關(guān)注。
哪些人服用何首烏或其主要功能物質(zhì)會傷肝？解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心全軍中醫(yī)藥研究所與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所合作，首次發(fā)現(xiàn)何首烏誘發(fā)特異質(zhì)肝損傷的易感基因，表明何首烏僅對極少數(shù)特定人群有肝損傷風(fēng)險，但對絕大多數(shù)人群是安全的。該研究成果發(fā)表在美國肝病學(xué)會《肝 臟病》雜志上。
抽絲剝繭 篩出免疫因子
“我們通過大量的臨床回顧性和前瞻性病例分析發(fā)現(xiàn)，何首烏肝損傷為特異質(zhì)型，即發(fā)病與否和服藥的時間、療程和劑量無明顯關(guān)系。”全軍中醫(yī)藥研究所研究院肖小河在接受科技日報記者采訪時表示，這只與極少數(shù)人群有關(guān)。除此之外，前期研究還發(fā)現(xiàn)何首烏導(dǎo)致的肝損傷在人體免疫異?；罨蜃陨砻庖咝约膊』A(chǔ)上高發(fā)。
這會與哪些高表達(dá)的免疫因子有關(guān)？全軍中醫(yī)藥研究所通過分析大量的何首烏肝損傷臨床樣本和進(jìn)一步的實驗研究，“篩”出了人體內(nèi)6種高表達(dá)的免疫炎癥因子，如參與局部炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞活化的TNF-α等，確定其為何首烏肝損傷易感人群的主要特征之一。
既然找到了免疫因子，又有一個問題擺在研究人員面前。就像有些人對海鮮過敏，是由于海鮮中含有相應(yīng)的過敏蛋白一樣，究竟何首烏中的哪些成分誘發(fā)了這些免疫因子高水平表達(dá)，從而導(dǎo)致免疫特異質(zhì)肝損傷？
記者了解到，二苯乙烯苷類和蒽醌類為何首烏兩大主要成分，其中蒽醌類物質(zhì)主要有蘆薈大黃素、大黃酸等，成分多且復(fù)雜；二苯乙烯苷類物質(zhì)則被學(xué)界認(rèn)為是何首烏發(fā)揮補(bǔ)益作用的主要物質(zhì)，研究者進(jìn)行何首烏抗衰老、烏發(fā)等的成分研究時，多將目光集中于此。
果然，這次研究發(fā)現(xiàn)，在人體免疫異?；罨癄顟B(tài)下，何首烏中的順式-二苯乙烯苷和大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷兩大成分更易增加肝損傷風(fēng)險，具有免疫促進(jìn)作用的反式-二苯乙烯苷成分則“火上澆油”，可進(jìn)一步協(xié)同加劇肝損傷程度。
刨根問底 找到等位基因
回歸到免疫因子高表達(dá)的根源，有沒有基因在調(diào)控？這是肖小河以及整個研究團(tuán)隊想迫切解答的問題。
一項包括15例何首烏致肝損傷患者、33例其他藥物致肝損傷患者和99例正常人群進(jìn)行對照的實驗隨即開展，通過基因分型技術(shù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與人類白細(xì)胞抗原相關(guān)的HLA-B*35:01基因在何首烏致肝損傷患者中出現(xiàn)的頻率高達(dá)45.4%。
為了確定該等位基因?qū)问诪踔绿禺愋愿螕p傷的影響，研究人員還進(jìn)行了一項前瞻性研究，有72名患者接受了為期4周的何首烏相關(guān)治療。以上研究皆指向了同一結(jié)論：HLA-B*35:01等位基因是何首烏致肝損傷的遺傳危險因素。
肖小河指出，攜帶該基因的人群在服用何首烏及相關(guān)制品時并非一定造成肝損傷，但他們面臨著更高的潛在風(fēng)險。
從下游的疾病表征到中游的細(xì)胞免疫因子，再到上游的調(diào)控基因，研究人員一層層剝開了何首烏的安全性之謎。何首烏致免疫特異質(zhì)肝損傷的生物機(jī)制也呼之欲出。
“我們首次提出了‘三因致毒’假說，亦稱‘柴-油-火星子’學(xué)說。”肖小河進(jìn)一步介紹，“柴”指的是處于免疫異?；罨臋C(jī)體，如銀屑病、關(guān)節(jié)炎等患者；何首烏本身就具有良好的免疫促進(jìn)作用，可以看成是“油”；而“火星子”便是前文提及的何首烏兩大“風(fēng)險”成分。這三者協(xié)同誘發(fā)疾病，任何單一因素的缺失都將難以導(dǎo)致嚴(yán)重的特異質(zhì)肝損傷。
在肖小河看來，未來科學(xué)制定何首烏及其相關(guān)制劑來防控肝損傷又多了一項理論基礎(chǔ)，中醫(yī)藥安全用藥也將以多藥物多領(lǐng)域的研究為根基，邁向精準(zhǔn)醫(yī)療時代。據(jù)他透露，下一步將解析易感基因HLA-B*35:01的功能，探討何首烏誘發(fā)免疫特異質(zhì)肝損傷的分子機(jī)制。
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