五類傳統(tǒng)口服降糖藥梳理經(jīng)典用藥地位難撼動

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-05-29

本文對傳統(tǒng)口服降糖藥進行梳理，包括雙胍類、α -葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類。傳統(tǒng)口服降糖藥噻唑烷二酮類式微，但雙胍類、α -葡萄糖苷酶抑制劑用藥地位仍無法撼動。

1、雙胍類：經(jīng)典降糖藥，老樹開新花

II 型糖尿病患者中應用最為廣泛的藥物是雙胍類降糖藥，其代表藥物為****。

****降糖機制為抑制糖異生，減少肝臟葡萄糖的輸出，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善機體的胰島素敏感性，從而達到降低血糖的作用。除了降低血糖作用之外，****還能降低體重以及降低心血管事件風險。因此，****作為糖尿病治療領(lǐng)域的經(jīng)典用藥，因其有心血管方面的獲益、減輕體重改善胰島素抵抗同時具有良好的安全性而備受推崇。

由于****療效確切且能與大多數(shù)其他口服降糖藥聯(lián)用，目前國內(nèi)外的糖尿病指南均把其作為治療糖尿病的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎用藥。

近年來研究表明，****不僅具有降血糖的作用，還可以被用來進行癌癥預防和治療，可以改善非酒精性脂肪肝的癥狀，降低帕金森患病率等。隨著其新適應癥逐漸被發(fā)現(xiàn)，被稱為“神藥”的****未來極有可能老樹開新花。

****由百時美施貴寶開發(fā)，1957 年在法國首次被獲準作為降糖藥物運用于臨床。 1994 年 12 月， FDA 批準其上市， 1999 年進入中國市場。 2001 年****的銷售達峰值，逾23億美元。 2002 年專利到期，仿制藥通用名的大量涌入，原研藥格華止銷售額出現(xiàn)明顯下降。 2004 年市場進入平穩(wěn)期，近年來****在其他方面的臨床優(yōu)勢不斷被發(fā)現(xiàn)，如降低帕金森患病率、進行癌癥預防、防治多囊卵巢綜合征等。 2016 年，****用于抗衰老的臨床試驗已經(jīng)獲得 FDA 審批。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年中國公立醫(yī)療機構(gòu)****銷售終端為36.59億元，同比增長18.42%。由于施貴寶的格華止胃腸道反應較小，且與其他品牌價格差距不大，一直占據(jù)壟斷地位，其市場份額達48.66%，北京圣永為10.85%，貴州圣濟堂占4.19%，北京利齡恒泰占3.48%，深圳中聯(lián)僅為2.72%。

2、α -葡萄糖苷酶抑制劑：國內(nèi)口服降糖藥NO.1

α-葡萄糖苷酶抑制劑降糖機制為競爭性地與 α-葡萄糖苷酶結(jié)合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解為葡萄糖的速度，同時減緩小腸對葡萄糖等碳水化合物的消化吸收，達到降低餐后血糖的作用，其更適合以碳水化合物（如大米）為主食的東亞人群，因此在我國一直占據(jù)主導地位，主要品種為阿卡波糖和伏格列波糖。

阿卡波糖和伏格列波糖的作用部位均為腸道，但作用機制略有不同：阿卡波糖能競爭性抑制小腸壁細胞的α -糖苷酶，從而抑制淀粉分解為雙糖及雙糖分解為單糖；而伏格列波糖抑制腸道α -葡萄糖苷酶，從而抑制了雙糖分解單糖的過程，兩者在控制餐后血糖的控制效果上無明顯組間差異，但伏格列波糖引起的腹脹等消化道不良反應要少于阿卡波糖。

據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年我國重點城市公立醫(yī)院α-葡萄糖苷酶抑制劑銷售達8.20億元，同比增長4.75%，其中阿卡波糖占87.49%，伏格列波糖占10.34%，米格列醇占2.17%。

阿卡波糖在我國競爭結(jié)構(gòu)良好，進口替代空間大，目前國內(nèi)僅有 3 家企業(yè)生產(chǎn)在售，原研藥拜糖平（德國拜耳）、卡博平（華東醫(yī)藥）、阿卡波糖膠囊（四川寶光），市場集中度較高。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)統(tǒng)計,阿卡波糖國產(chǎn)市場份額已由2012年17.6%穩(wěn)步提升至2017年34%。

國產(chǎn)阿卡波糖市場份額逐年提升

伏格列波糖原研藥武田制藥的倍欣，于1994 年在日本上市， 1999 年進入我國，由于在其進入市場之前， α-葡萄糖苷酶抑制劑在國內(nèi)醫(yī)生中接受程度較高，加之伏格列波糖的胃腸道副作用更小，進入市場后呈快速增長趨勢。

由于伏格列波糖采用半發(fā)酵-半化學合成或全化學合成的方法生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝較阿卡波糖更為簡單，競爭格局較為分散。根據(jù) 2015 年樣本醫(yī)院終端數(shù)據(jù)，武田制藥的倍欣市場份額達 54.7%，江蘇晨牌約占 30.7%，辰欣藥業(yè)與浙江震元分別占比 5.5%與 4.1%。

2015年伏格列波糖武田制藥占比超50%（樣本醫(yī)院終端）

3、磺脲類：平穩(wěn)增長

磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，作用機制主要是通過刺激胰島β 細胞分泌胰島素從而降低血糖。目前，很多國家和地區(qū)仍將磺脲類藥物列為口服降糖一線用藥。

磺脲類是最早應用的胰島素促泌劑，自上世紀 50 年代被發(fā)現(xiàn)后，現(xiàn)已發(fā)展至第三代。第一代如甲磺丁脲與氯磺丙脲，副作用比較強烈，現(xiàn)已遭棄用；第二代包括格列苯脲、格列波脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等，格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮國內(nèi)使用比較多；第三代格列美脲兼具促進胰島素分泌與增加胰島素敏感性功能，長效且較少引起低血糖，其已完成對第二代產(chǎn)品格列吡嗪及格列喹酮的逐步替代。

近年來，隨著磺脲類藥物的繼發(fā)性失效等問題，全球磺脲類藥物銷售額基本保持穩(wěn)定并有所下降。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年我國公立醫(yī)療機構(gòu)格列美脲終端市場為20億元，其中賽諾菲的亞莫利市占率達87%；國產(chǎn)品牌格列美脲市場較分散，包括江蘇萬邦（4%）、石藥歐意（3%）；第二代格列齊特為施維雅的達美康所占據(jù)，市占率達 95%，格列吡嗪由輝瑞的瑞易寧主導，市占率近 90%。

2017年樣本醫(yī)院格列美脲競爭格局（%）

4、格列奈類：非磺脲類胰島素促泌劑

格列奈類為新型短效非磺脲類促胰島素分泌劑，進餐后可刺激胰島β細胞更快、更多地分泌胰島素，增加體內(nèi)胰島素水平，從而有效的控制餐后高血糖，主要包括瑞格列奈、米格列奈和那格列奈。

相較于磺脲類藥物具有起效快、作用時間短等特點，并更少發(fā)生低血糖。同時，格列奈類藥物在體內(nèi)主要經(jīng)肝膽代謝，可用于老年糖尿病和輕中度肝腎功能不全患者。

據(jù)PDB數(shù)據(jù)，2017年我國瑞格列奈銷售額達26.9億元，以諾和諾德的諾和龍為主。

5、噻唑烷二酮類：副作用事件驅(qū)動國產(chǎn)替代

噻唑烷二酮類（TZDs）為胰島素增敏劑，通過高選擇性激活過氧化物酶體-增殖體活化受體(PPARγ)，降低胰島素抵抗，增強胰島素作用,從而達到降低血糖效果，主要包括羅格列酮和吡格列酮。

TZDs 單獨使用不導致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合使用則會增加低血糖發(fā)生的風險，另外包括體重增加和水腫等副作用。

噻唑烷二酮類藥物副作用影響使原研廠商銷售受限，而國內(nèi)仿制藥借機實現(xiàn)進口替代。2014 年樣本醫(yī)院終端數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)羅格列酮由太極集團涪陵制藥占主導地位， 2014 年銷售額占比 77.5%；吡格列酮市場則由日本武田、北京太洋、華東醫(yī)藥、江蘇德源、四川寶光瓜分。

圖表10：2014年我國羅格列酮（左）及吡格列酮（右）競爭格局