除了不愛(ài)吃花菜外，朵拉看起來(lái)和同齡人沒(méi)什么兩樣。睡眠和玩耍，占去了她每天生活的大半。

        但她的父母卻無(wú)法像同齡人那般，享受新生命帶來(lái)的喜悅。今年2月，醫(yī)生告訴他們，朵拉患有一種叫做“脊髓性肌肉萎縮癥”（SMA）的罕見(jiàn)疾病。由于肌肉萎縮，朵拉已經(jīng)失去了對(duì)雙腿的控制。很快，她的手臂，她的脖子也會(huì)變得無(wú)力。“也許等不到慶祝她的2歲生日，朵拉就有可能停止呼吸。”她的父母在一則求助視頻里說(shuō)道。

        不到10%的生存希望

        在人類(lèi)的5號(hào)染色體上，存在兩條幾乎一模一樣的基因。其中，靠近端粒一側(cè)的基因叫做SMN1，靠近著絲粒一端的叫做SMN2。通常情況下，SMN1基因在體內(nèi)會(huì)指導(dǎo)合成“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白“（SMN）。顧名思義，這種蛋白對(duì)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活起到了關(guān)鍵作用。由于單堿基的突變，SMN2基因其mRNA的剪接會(huì)出現(xiàn)異常，由其指導(dǎo)合成的蛋白中，只有10%-20%具有完整功能，而剩下80%-90%的蛋白由于出現(xiàn)截短，會(huì)在細(xì)胞內(nèi)被快速降解。

        SMN1基因?yàn)橹鳎琒MN2基因?yàn)檩o的生產(chǎn)策略在正常人體內(nèi)運(yùn)作良好，卻也留下了隱患：一旦SMN1基因發(fā)生突變，就會(huì)出現(xiàn)SMN蛋白缺乏的現(xiàn)象，使得運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元出現(xiàn)死亡，最終導(dǎo)致肌肉萎縮。人們也將這種疾病統(tǒng)稱(chēng)為“脊髓性肌肉萎縮癥”。

        視體內(nèi)SMN蛋白的多寡而定，SMA患者的癥狀有輕重之分。其中，最為嚴(yán)重，也最為常見(jiàn)的一類(lèi)叫做1型SMA。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約60%的SMA隸屬于這一范疇，而患者早在出生后6個(gè)月之內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)癥狀。他們的肌肉是如此虛弱，以至于失去了行走、爬行、甚至是靜坐的能力。最終，隨著肌肉的進(jìn)一步萎縮，他們會(huì)逐漸失去吞咽與呼吸能力，迎來(lái)不可避免的生命終點(diǎn)。

        朵拉患上的就是1型SMA。歷史數(shù)據(jù)表明，她能活過(guò)2歲的概率不足10%。

        時(shí)代的玩笑

        讓我們把時(shí)鐘的針撥回到28年前。1991年，菲爾·約翰遜（Phil Johnson）教授從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的傳染病實(shí)驗(yàn)室離職，加入了俄亥俄州立大學(xué)。幾年后，他被任命為其附屬全國(guó)兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）的兒童研究所負(fù)責(zé)人。

        現(xiàn)在的全國(guó)兒童醫(yī)院已是全美最為知名的兒童醫(yī)院之一，但在當(dāng)時(shí)，它卻是一家位于美國(guó)中部，毫不起眼的醫(yī)院。約翰遜上任之初，便有雄心讓這家醫(yī)院躋身全美一流之列。這樣一來(lái)，醫(yī)院所在地哥倫布（Columbus）便有了一座與其美國(guó)第15大城市地位相稱(chēng)的醫(yī)學(xué)中心，當(dāng)?shù)氐闹T多兒童也不用前往西雅圖，波士頓，或是費(fèi)城等地，就能得到最頂尖的治療。

        在上世紀(jì)90年代初，基因療法是一個(gè)熱門(mén)領(lǐng)域。巧合的是，在NIH工作時(shí)，約翰遜曾從事用腺相關(guān)病毒（AAV）將基因遞送入細(xì)胞的研究。順理成章地，他把這一研究方向帶到了全國(guó)兒童醫(yī)院，并開(kāi)始招兵買(mǎi)馬，試圖建立一個(gè)研究基因療法的前沿陣地。

        他自然不會(huì)錯(cuò)過(guò)曾在俄亥俄州立大學(xué)共事的杰瑞·蒙代爾（Jerry Mendell）教授。這名與遺傳學(xué)之父孟德?tīng)枺∕endel）的姓氏只差1個(gè)字母的神經(jīng)學(xué)家終身專(zhuān)注于研究與治療各種罹患肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的兒童，基因療法也是他的興趣之一。

        1999年的9月，在將近30年的研究與探索后，蒙代爾啟動(dòng)了一項(xiàng)基因療法的臨床試驗(yàn)。一名36歲的空管員和一名15歲的高中生在醫(yī)護(hù)人員的密切關(guān)注下，接受了基因療法的治療。在肉眼看不見(jiàn)的地方，腺相關(guān)病毒攜帶著功能正常的基因，源源不斷地進(jìn)入這兩名患者的體內(nèi)。在那里，這些基因有望產(chǎn)生功能性的蛋白，治療他們的肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。

        這是世界上第一起治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的基因療法臨床試驗(yàn)，也是腺相關(guān)病毒第一次向人類(lèi)患者遞送基因。蒙代爾知道，過(guò)去他的許多工作只是緩解患者的癥狀。而這一次，我們有望治本。

        然而時(shí)代卻給他開(kāi)了一個(gè)巨大的玩笑。在這場(chǎng)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)的短短兩周后，遠(yuǎn)在賓夕法尼亞大學(xué)的一場(chǎng)基因療法臨床試驗(yàn)出現(xiàn)了嚴(yán)重的醫(yī)療事故，一名18歲的少年不幸去世。很快，美國(guó)FDA宣布在調(diào)查清原因之前，終止全國(guó)范圍內(nèi)的所有基因療法試驗(yàn)。

        盡管使用的是不同的病毒載體，輸注的是不同的基因，治療的是不同的疾病，主導(dǎo)研究的是不同的團(tuán)隊(duì)，蒙代爾的突破性嘗試依舊遭受了波及。在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的4周后，他不甘地宣布試驗(yàn)終止。沒(méi)有人對(duì)此有太多異議。整個(gè)基因療法領(lǐng)域都搖搖欲墜的當(dāng)下，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的成敗又算什么呢？

        重振旗鼓

        在接下來(lái)的幾年里，整個(gè)基因療法領(lǐng)域的研發(fā)幾乎陷入停滯，蒙代爾在俄亥俄州立大學(xué)的工作也鮮有進(jìn)展，這讓他感到心灰意冷。而在同一座城市里，由于約翰遜的堅(jiān)持，全國(guó)兒童醫(yī)院的基因療法中心卻得以繼續(xù)運(yùn)營(yíng)。很多人將其歸功于他對(duì)管理者的成功說(shuō)服，而約翰遜在回憶時(shí)則謙虛地指出，帶來(lái)患者死亡的是腺病毒，而非他們所研究的腺相關(guān)病毒，因此沒(méi)有人因?yàn)檫@件悲劇而離職。如果真正理解科學(xué)，就不難理解為什么他們能夠繼續(xù)研究基因療法。

        2003年的一天，約翰遜與蒙代爾兩人約好共進(jìn)午餐。“你在接下來(lái)的日子里想要做些什么？”約翰遜單刀直入地問(wèn)道。“我想治愈肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。”蒙代爾的回答同樣干脆。兩人一拍即合。蒙代爾列舉了一系列想要的條件，約翰遜親口承諾。對(duì)他來(lái)講，邀請(qǐng)蒙代爾加入全國(guó)兒童醫(yī)院，可以不惜任何代價(jià)。

        事后看來(lái)，約翰遜更像是為自己找了一個(gè)接班人，因?yàn)椴痪弥?，他就離開(kāi)了全國(guó)兒童醫(yī)院，前往基因療法的另一個(gè)中心——費(fèi)城兒童醫(yī)院。他走進(jìn)蒙代爾的辦公室說(shuō)，“你就是新的主任了。”“我來(lái)這里是為了做研究，不是做主任的。”蒙代爾回答道。

        但他最終還是妥協(xié)了。為了讓整個(gè)研究中心的發(fā)展邁入快車(chē)道，他招聘了多位在腺相關(guān)病毒研究領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家。此外，他也要求這些科學(xué)家們與醫(yī)生密切合作，以求加快從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的步伐。在那里，蒙代爾就像是一位孜孜不倦的老師，將關(guān)于早期藥物研發(fā)、醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)監(jiān)管、臨床試驗(yàn)材料遞交等知識(shí)傳授給了團(tuán)隊(duì)。他們不斷試錯(cuò)，不斷學(xué)習(xí)，不斷進(jìn)步。有人稱(chēng)那段時(shí)光像極了一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司。在這樣的氛圍下，只要大方向沒(méi)有走錯(cuò)，成功只是時(shí)間問(wèn)題。

        突破的到來(lái)

        隨著基因組學(xué)和測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，在本世紀(jì)初，尋找罕見(jiàn)疾病背后的基因突變，并在實(shí)驗(yàn)室中合成正確的基因拷貝，已不再是個(gè)難題。相反，如何將這些正常的基因遞送入正確的細(xì)胞，仍然是橫亙于研究人員面前的一道天塹。隨著腺病毒本身由于安全性問(wèn)題快速失寵，腺相關(guān)病毒等載體成為了下一個(gè)研究熱點(diǎn)。

        而使用腺相關(guān)病毒遞送基因療法，正是蒙代爾與全國(guó)兒童醫(yī)院的專(zhuān)長(zhǎng)所在。厚積薄發(fā)之下，2008年的一個(gè)晚上，基因療法的歷史被徹底改變了。

        布萊恩·卡斯帕（Brian Kaspar）教授是蒙代爾從索爾克研究所（Salk Institute）邀請(qǐng)來(lái)的藥物遞送專(zhuān)家，他的大部分工作旨在回答一個(gè)問(wèn)題——如何讓藥物穿越“血腦屏障”，進(jìn)入大腦。2008年的一個(gè)夜晚，當(dāng)他正準(zhǔn)備下班回家時(shí)，他的一位博士后凱文·福斯特（Kevin Foust）敲響了辦公室的門(mén)。

        “你不會(huì)相信，我將要展示給你看的是什么數(shù)據(jù)。”福斯特說(shuō)道。

        福斯特給卡斯帕展示了一張小鼠組織的顯微鏡成像照片。結(jié)果清楚地顯示，一種叫做AAV9的腺相關(guān)病毒成功地穿越了血腦屏障。在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)里，到處可以看到它們的影子。兩位研究人員對(duì)著一張照片興奮地討論了數(shù)個(gè)小時(shí)。人類(lèi)使用基因療法來(lái)治療大腦和脊髓疾病，這一想法距離成真從未如此接近。他們也討論了想要挑戰(zhàn)的第一個(gè)疾病，SMA是他們的共同選擇。

        當(dāng)時(shí)，SMA沒(méi)有任何有效治療方案。對(duì)于那些罹患1型SMA的最嚴(yán)重患者，“好好愛(ài)他們，隨時(shí)準(zhǔn)備道別”是醫(yī)生最常給病兒父母開(kāi)出的建議。

        而在基因療法面前，人類(lèi)第一次看到了改變疾病，甚至是治愈疾病的希望。

        AVXS-101

        2009年，卡斯帕團(tuán)隊(duì)在《Nature Biotechnology》上介紹了這一使用AAV9穿越血腦屏障的方法（迄今已經(jīng)被引用近900次）。隨后，他們馬不停蹄地朝著臨床轉(zhuǎn)化方向而努力。在小鼠SMA模型中，他們利用基因療法遞送進(jìn)了正常的基因，然后焦急地等待著實(shí)驗(yàn)結(jié)果。數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月、乃至一年……本應(yīng)早早夭折的小鼠，生命奇跡般地得到了延長(zhǎng)。在猴子實(shí)驗(yàn)中，他們也觀察到了同樣的結(jié)果。“我們知道，是時(shí)候在患者身上做嘗試了。”卡斯帕說(shuō)道。

        出乎他意料的是，沒(méi)有一家醫(yī)藥公司對(duì)這個(gè)想法感興趣。用卡斯帕的原話(huà)說(shuō)，他接觸的公司都展現(xiàn)出了“巨大的不情愿”。許多人對(duì)10多年前的基因療法悲劇還記憶猶新，這些猶豫可以理解。

        于是，卡斯帕決定由自己親自主導(dǎo)這一項(xiàng)目的推進(jìn)。2013年，卡斯帕與幾位生物技術(shù)領(lǐng)域的企業(yè)家一道，創(chuàng)立了一家名為AveXis的公司。它獲得了全國(guó)兒童醫(yī)院對(duì)基因療法的授權(quán)，并獲投7500萬(wàn)美元的資金。隨后，他們招募了16名1型SMA兒童患者，準(zhǔn)備開(kāi)展臨床試驗(yàn)。而研究人員們想要評(píng)估的基因療法，便是之后為人所熟知的AVXS-101。

        由于SMA的病因在于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，基于過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)，研究人員們認(rèn)為高劑量的基因療法才有可能取得治療效果。因此，他們決定對(duì)能夠接受治療的15名患者進(jìn)行分組（有一位患者由于自身對(duì)AAV9的抗體水平較高，最終被排除在試驗(yàn)外），一組（3人，平均年齡6.3個(gè)月）接受低劑量的基因療法，另一組（12人，平均年齡僅為3.4個(gè)月）接受高劑量的基因療法。

        研究計(jì)劃一經(jīng)披露，卡斯帕與蒙代爾（他是該臨床試驗(yàn)的主治醫(yī)師）立刻接到了許多基因療法專(zhuān)家的電話(huà)。電話(huà)那頭傳來(lái)的，是對(duì)這項(xiàng)激進(jìn)臨床試驗(yàn)計(jì)劃的擔(dān)憂(yōu)。人們害怕又一起患者死亡，會(huì)讓重新萌芽的基因療法領(lǐng)域再次陷入危機(jī)。

        不為所動(dòng)的蒙代爾決定按原計(jì)劃進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2014年，研究人員們完成了首個(gè)高劑量基因療法的輸注。接受完基因療法后，患兒很快進(jìn)入了夢(mèng)鄉(xiāng)，而醫(yī)生們則緊張地監(jiān)視著患兒的的生理狀況。12個(gè)小時(shí)后，一切看來(lái)正常，研究人員們也稍稍松了一口氣。

        奇跡的

        幾周后，研究人員們的心被提到了嗓子眼——這名患兒的肝 臟酶水平出現(xiàn)了飆升，這往往意味著肝 臟出現(xiàn)了炎癥或是損傷。蒙代爾回憶說(shuō)，這是他從事基因療法的數(shù)十年來(lái)，最令人害怕的時(shí)刻。他想起了電話(huà)那頭專(zhuān)家們的勸誡，想到了各種復(fù)雜的并發(fā)癥，想到了失敗與死亡。

        幸運(yùn)的是，這次事件并沒(méi)有帶來(lái)嚴(yán)重的后果。先前一些研究就發(fā)現(xiàn)，在基因療法的作用下，肝 臟酶水平有時(shí)會(huì)突然升高，卻不會(huì)造成災(zāi)難性的破壞。驚魂未定的蒙代爾立刻與美國(guó)FDA進(jìn)行溝通說(shuō)明情況，而FDA也并沒(méi)有選擇立刻終止試驗(yàn)，而是商討如何增加試驗(yàn)的安全性。最終，雙方達(dá)成共識(shí)，患者在接受基因療法前，先接受類(lèi)固醇藥物，預(yù)防類(lèi)似情況的再次發(fā)生。

        理性的設(shè)計(jì)以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/收益的良好控制，最終催生了基因療法史上的一段佳話(huà)。2017年，這支團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了他們的研究結(jié)果。截至2017年8月，接受治療的所有15名患者，都活過(guò)了20個(gè)月，且不需要永久性的通氣輔助！相比之下，歷史數(shù)據(jù)中能達(dá)到這一里程碑的患者比例僅為8%。在接受高劑量基因療法的12名兒童中，有11名能“無(wú)協(xié)助”地坐著，11名能夠通過(guò)嘴巴進(jìn)食，并能夠說(shuō)話(huà)。2名甚至可以獨(dú)立行走。這都是在基因療法誕生前，所難以想象的進(jìn)展。

        基因療法也帶來(lái)了一些副作用。13名患者出現(xiàn)了56起嚴(yán)重的副作用事件，其中有2起是與治療相關(guān)的4級(jí)副作用——2名患兒的肝 臟酶水平出現(xiàn)大幅升高。如上文中描述，潑尼松龍（一種類(lèi)固醇）可以緩解這些癥狀。但總體來(lái)看，這項(xiàng)試驗(yàn)依舊取得了令人滿(mǎn)意的療效和安全性。

        蒙代爾賭上自己職業(yè)生涯的奮力一擊，收獲了前所未有的成功。“如果沒(méi)有這么做（指高劑量的基因療法），我們就無(wú)法拯救生命，也無(wú)法讓這些患者行走。“他在一次訪(fǎng)談中說(shuō)到。

        2018年4月，諾華宣布將以87億美元收購(gòu)AveXis，推進(jìn)AVXS-101的研發(fā)。以Zolgensma之名，諾華在2018年12月向美國(guó)FDA遞交了這款基因療法的上市申請(qǐng)。今日，我們成功見(jiàn)證了這款重磅療法的獲批，這是基因療法迎來(lái)的另一大里程碑。

        后記

        今年4月，AveXis公布了其一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)。研究再次表明這一基因療法能夠延長(zhǎng)1型SMA患兒的無(wú)事件生存期，幫助他們達(dá)到個(gè)體發(fā)育的里程碑。而從最早接受基因療法的個(gè)體中取得的樣本也表明，這一基因療法在體內(nèi)的確能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，帶來(lái)SMN蛋白的廣泛表達(dá)。AveXis的首席醫(yī)學(xué)官指出，這些數(shù)據(jù)支持Zolgensma用于1型SMA的治療。更可喜的是，就在這個(gè)月，AveXis公司在美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)上公布的另一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果還說(shuō)明，這款療法不僅能治療1型SMA患兒，還有望造福2型SMA患者！

        隨著順利獲批上市，Zolgensma也成為了渤?。˙iogen）的Spinraza之后，全球第二款治療SMA的創(chuàng)新療法。今年2月，Spinraza通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批，已在中國(guó)獲批。渤健的新聞稿中也指出，“這體現(xiàn)了中國(guó)政府對(duì)于罕見(jiàn)病急需用藥的重視”。這正是新藥研發(fā)人員的初心所在。畢竟只有患者能夠真正用上創(chuàng)新療法，才算完成了新藥研發(fā)的閉環(huán)。

     但在全球范圍內(nèi)，創(chuàng)新療法的可及性依舊是一個(gè)潛在問(wèn)題。本文開(kāi)頭所提到的患者朵拉，就由于英國(guó)醫(yī)保系統(tǒng)的不同，今年初尚不能使用已于2016年獲批的Spinraza，短期內(nèi)使用Zolgensma的機(jī)會(huì)也不容樂(lè)觀。這也是她的父母拍攝求助視頻的最初原因。我們也期待Zolgensma等創(chuàng)新療法同樣能夠早日造福中國(guó)，乃至全球的SMA患者，讓他們的家庭免于遭受新生命夭折的痛苦。

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