阿爾茨海默癥（AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征在于記憶和認(rèn)知功能的進(jìn)行性惡化。阿爾茨海默癥是美國(guó)第六大死因，據(jù)估計(jì)，美國(guó)有580萬人患有該疾病，全世界則有4400萬人。到2050年，由于全球人口的增長(zhǎng)和老齡化，預(yù)計(jì)這兩個(gè)數(shù)字將分別升至1400萬和1.35億。
近日，Van Andel研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，揭示了阿爾茨海默癥患者的細(xì)胞死亡之路。“阿爾茨海默癥是世界范圍內(nèi)一個(gè)日益嚴(yán)重的公共健康問題。我們需要為病人提供更好的選擇，”論文主要作者、Van Andel研究所助理教授Viviane Labrie博士說，“我們現(xiàn)在對(duì)導(dǎo)致阿爾茨海默癥的分子因素有一個(gè)更好的理解，我們可以利用這些因素開發(fā)改進(jìn)和急需的治療和預(yù)防策略。”
目前，阿爾茨海默癥的治療方式主要是輔助性治療，還沒有徹底治愈該疾病的藥物。關(guān)于阿爾茨海默癥的致病理論存在多個(gè)假說，當(dāng)下主流的包括遺傳因素致病假說、β-淀粉樣蛋白假說、tau 蛋白假說。最新這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)將這三個(gè)長(zhǎng)期存在的假說結(jié)合在一起，解釋了健康細(xì)胞是如何患病的，為科學(xué)家們提供了篩選減緩或阻止疾病進(jìn)展化合物的新途徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。
增強(qiáng)子在作祟
在最新的這項(xiàng)研究中，研究人員將目光集中在一種名為增強(qiáng)子的DNA序列上。增強(qiáng)子可以根據(jù)年齡和環(huán)境因素等影響，上調(diào)或下調(diào)基因的活性。Labrie和她的同事全面研究了處于不同阿爾茨海默癥階段人的腦細(xì)胞中的增強(qiáng)子，并將它們與健康人的細(xì)胞進(jìn)行了比較。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正常細(xì)胞衰老過程中，增強(qiáng)子會(huì)逐漸喪失重要的表觀遺傳標(biāo)記。而患有阿爾茨海默癥的人的大腦則加速了這一過程，使他們的腦細(xì)胞衰老更快，且更容易受到這種疾病的影響。
與此同時(shí)，這些增強(qiáng)子過度激活了一系列參與阿爾茨海默癥腦細(xì)胞病變的基因，刺激斑塊和纏結(jié)的形成，并在完成分裂的細(xì)胞中重新激活細(xì)胞周期——這是一種高度**的組合。
“在成年人中，腦細(xì)胞通常已經(jīng)完成細(xì)胞分裂。 當(dāng)增強(qiáng)子重新激活這一過程時(shí)，是非常有害的，”Labrie說，“我們發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子的變化也會(huì)促進(jìn)斑塊的形成，斑塊就像是有毒纏結(jié)擴(kuò)散的‘汽油’，像野火一樣在大腦中蔓延。總之，促進(jìn)斑塊、纏結(jié)和細(xì)胞周期再激活的增強(qiáng)因子異常，似乎正在為阿爾茨海默病中的腦細(xì)胞死亡鋪平道路。”
重要的是，Labrie和她的同事將增強(qiáng)子的變化與阿爾茨海默癥患者認(rèn)知能力下降的速度聯(lián)系起來。
此外值得注意的是，該研究是對(duì)人類腦細(xì)胞和阿爾茨海默癥增強(qiáng)子的首次全面研究，包括對(duì)表觀遺傳學(xué)、遺傳學(xué)、基因表達(dá)和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)的深入分析。
接下來，研究小組將開發(fā)新的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)來篩選可能修復(fù)增強(qiáng)子失調(diào)的化合物，這些化合物有望成為新的治療手段或預(yù)防措施。
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