以2019年為分水嶺，中國PD-1靶向藥的競爭格局發(fā)生了本質(zhì)變化。此前，對于布局PD-1的藥企，比拼的是誰的PD-1靶向藥更快上市，同時(shí)各家藥企對于PD-1靶向藥整體的市場情況有著比較積極的預(yù)期。

       而隨著外資藥企BMS、默沙東的O藥、K藥以4成降價(jià)幅度進(jìn)入到中國市場，君實(shí)及信達(dá)的PD-1靶向藥以極低定價(jià)上市，與此同時(shí)，恒瑞醫(yī)藥及百濟(jì)神州的PD-1靶向藥進(jìn)入上市最后沖刺階段，留給后來者的商業(yè)化空間已經(jīng)不多，“撤退”已經(jīng)成為不少后來者的選擇。

       此前，據(jù)哈爾濱血液腫瘤研究所所長馬軍講到，到2019年4月26日為止，PD-1 38個(gè)廠家報(bào)批臨床試驗(yàn)，已經(jīng)退出了8個(gè)。

       在此大背景下，2019年之后中國PD-1靶向藥市場競爭更集中在了頭部的6家企業(yè)，而競爭的關(guān)鍵點(diǎn)則是商業(yè)化和臨床適應(yīng)癥及聯(lián)合用藥方案的拓展。

       商業(yè)化的核心思路，則是價(jià)格競爭和借力醫(yī)保報(bào)銷。價(jià)格上，無論是K藥、O藥還是特瑞普利單抗、信迪利單抗，都以相對較低的定價(jià)進(jìn)入到市場中。而在醫(yī)保報(bào)銷上，各家也在加緊“攻城略地”。2018年11月21日，深圳市人社局公布的信息顯示，將默沙東的PD-1單抗可瑞達(dá)，納入重特大疾病醫(yī)療保險(xiǎn)增補(bǔ)目錄。

       而就在前天，君實(shí)生物特瑞普利單抗（黑色素瘤適應(yīng)癥）與默沙東可瑞達(dá)（非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥）被納入珠海市補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)惡性腫瘤自費(fèi)藥項(xiàng)目藥品目錄（第三批），符合條件的參保人可以享受惡性腫瘤自費(fèi)藥項(xiàng)目待遇。

       商業(yè)化之外，臨床適應(yīng)癥拓展和聯(lián)合用藥方案的探索成為各家競爭的焦點(diǎn)。但值得注意是，由于臨床試驗(yàn)方案同質(zhì)化嚴(yán)重以及方案設(shè)計(jì)多“以美國馬首是瞻”，PD-1臨床試驗(yàn)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不斷累積，而近期則暴露了出來。

       海對岸的“蝴蝶效應(yīng)”

       上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任陸舜此前曾指出，中國醫(yī)藥創(chuàng)新需要思考的一個(gè)問題是，免疫治療方面的臨床試驗(yàn)要基于中國患者的特點(diǎn)，創(chuàng)新性地進(jìn)行設(shè)計(jì)。以國內(nèi)PD-1臨床研究為例，他認(rèn)為，國際上進(jìn)行的PD-1的研究都有各自的特點(diǎn)，且在臨床應(yīng)用上領(lǐng)先中國發(fā)展三年，但中國當(dāng)前相關(guān)的臨床研究設(shè)計(jì)趨于同質(zhì)化。“我們需要回答的是不同的PD-1到底是不是一樣的，如果是不一樣的，同質(zhì)性的設(shè)計(jì)就可能產(chǎn)生很大風(fēng)險(xiǎn)。”

       事實(shí)上，國內(nèi)不少的PD-1靶向藥的臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)都參照了美國K藥、O藥的臨床試驗(yàn)思路，而近期K藥、O藥在美國的相關(guān)臨床試驗(yàn)研究接連出現(xiàn)失敗的情況下，相關(guān)的影響也在國內(nèi)產(chǎn)生了“蝴蝶效應(yīng)”，使得不少臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)與之類似的本土PD-1藥企遭受沖擊，臨床試驗(yàn)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)暴露。

       一位國內(nèi)創(chuàng)新藥臨床CRO的相關(guān)人士向E藥經(jīng)理人透露，近段時(shí)間，K藥在美國的兩個(gè)主要的臨床III期試驗(yàn)都宣告失敗，而其中聯(lián)合化療的臨床試驗(yàn)在國內(nèi)產(chǎn)生了不小影響。消息一傳出來，國內(nèi)不少布局PD-1的藥企傻眼了，因?yàn)橥瑯拥穆?lián)合用藥臨床試驗(yàn)國內(nèi)有20多家正在做。

       默沙東官網(wǎng)披露的信息顯示，PD-1單抗 K藥在美國的III期臨床試驗(yàn)在今年已經(jīng)遭遇第三次“滑鐵盧”，其中兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)為K藥單藥治療的臨床研究設(shè)計(jì)，而一項(xiàng)臨床試驗(yàn)為K藥聯(lián)合化療治療的臨床研究設(shè)計(jì)。

       MERCK官網(wǎng)公布了KEYNOTE-062試驗(yàn)數(shù)據(jù)

       在4月25日，默沙東公司更新了K藥聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要研究終點(diǎn)OS未達(dá)到。

       KEYNOTE-062是一項(xiàng)隨機(jī)的III期臨床試驗(yàn)（NCT02494583），該試驗(yàn)旨在評(píng)估K藥單藥或聯(lián)合化療對比化療一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效。而聯(lián)合用藥的思路，則是K藥+順鉑+ 5-氟尿嘧啶或卡培他濱對患者進(jìn)行對照試驗(yàn)。

       以KEYNOTE-062的臨床試驗(yàn)聯(lián)合用藥設(shè)計(jì)思路和適應(yīng)癥為線索，通過藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)檢索，則能找到不少類似的國內(nèi)臨床試驗(yàn)。比如，百濟(jì)神州登記號(hào)為CTR20170515的II期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)?zāi)康臑樘剿骺筆D-1靶向藥BGB-A317注射液聯(lián)合化療為食管癌、胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的一線治療安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療性，而聯(lián)合用藥的思路，則是BGB-A317聯(lián)合5-氟尿嘧啶+順鉑用于ESCC，或者聯(lián)合奧沙利鉑+卡培他濱用于胃癌和胃食管結(jié)合部（GEJ）癌。

       可以預(yù)見，默沙東K藥在美國這3次III期臨床試驗(yàn)的失敗，會(huì)對國內(nèi)類似臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的PD-1企業(yè)，繼續(xù)推進(jìn)相關(guān)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生不小沖擊。

       PD-1臨床試驗(yàn)拓展：鋪量還是保質(zhì)

       事實(shí)上，在BMS、默沙東、君實(shí)、信達(dá)的PD-1單抗產(chǎn)品相繼上市之后，市場中對PD-1“第一梯隊(duì)”的6家企業(yè)的關(guān)注焦點(diǎn)已經(jīng)由“誰的PD-1產(chǎn)品能率先上市？”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;誰的PD-1適應(yīng)癥拓展做得更全更好？”。而現(xiàn)階段，各家PD-1“第一梯隊(duì)”的企業(yè)都在加緊臨床試驗(yàn)拓展的全面鋪開。

       藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公式平臺(tái)的信息顯示，目前“第一梯隊(duì)”的6家PD-1企業(yè)都在加緊臨床試驗(yàn)的拓展。上表信息顯示，目前臨床試驗(yàn)拓展數(shù)量最多的是恒瑞醫(yī)藥，目前卡瑞利珠單抗注射液申報(bào)的臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)達(dá)到了31項(xiàng)。而百濟(jì)神州、君實(shí)生物和信達(dá)生物3家的PD-1單抗產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申報(bào)數(shù)量都超過來20項(xiàng)。

       百濟(jì)神州雖然在國內(nèi)申報(bào)的臨床試驗(yàn)數(shù)量不是最多的，但是在全球的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥拓展是最多的。2018年在研發(fā)上的投入達(dá)到了44.9億人民幣，遠(yuǎn)超“一哥”恒瑞醫(yī)藥的26.70億人民幣。百濟(jì)神州目前共有12個(gè)適應(yīng)證在同時(shí)推進(jìn)，其中包括中國以及全球的注冊性臨床試驗(yàn)。而恒瑞、百濟(jì)神州也均開展了肺癌、肝癌、食管癌三大腫瘤的三期臨床，另外還有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤種臨床，以及一堆聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。

       值得注意的是，在PD-1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，單藥和聯(lián)合用藥幾乎是平分秋色的狀態(tài)，甚至于恒瑞醫(yī)藥針對PD-1產(chǎn)品聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)的數(shù)量甚至于超過了單藥臨床試驗(yàn)的數(shù)量。

       而隨著PD-1藥企將相關(guān)PD-1產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的拓展全面鋪開，相關(guān)做臨床試驗(yàn)的成本也隨之水漲船高，甚至于，病人已經(jīng)呈現(xiàn)出“不夠用”的狀態(tài)。

       2018年11月28日，一篇由美國紐約癌癥研究所（CRI）Jun TANG 作為通訊作者撰寫的《PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)全景》文章便指出，所有PD-1/PD-L1相關(guān)的臨床試驗(yàn)樣本量在過去的5年中呈激增態(tài)勢， 但病人實(shí)際招募效率在逐年下降，在2014年的時(shí)候每處中心平均每月還能招募1.15例患者，而到了2018年，每處中心平均每月只能招募0.35個(gè)患者。

       而在國內(nèi)也已經(jīng)有傳聞申辦方需要額外給腫瘤患者支付一筆費(fèi)用才能請到患者加入其臨床試驗(yàn)，PD-1臨床研發(fā)的成本和難度都在增加。

       此前，國家新藥篩選中心主任、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院院長王明偉便指出，國內(nèi)企業(yè)在積極關(guān)注對新靶點(diǎn)的開發(fā)研究，積極布局PD-1、PD-L1的創(chuàng)新藥，而問題就是扎堆涌現(xiàn)，反而會(huì)造成藍(lán)海變紅海，大的市場都瓜分給各個(gè)企業(yè)了。

       成本和難度之外，PD-1臨床試驗(yàn)集中和同質(zhì)化的程度也在提高，如果未來中國藥企PD-1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的獨(dú)創(chuàng)性和創(chuàng)新性不加強(qiáng)，海外PD-1產(chǎn)品臨床試驗(yàn)失敗在國內(nèi)引發(fā)“蝴蝶效應(yīng)”的現(xiàn)象還會(huì)再發(fā)生。

點(diǎn)擊下圖，觀眾預(yù)登記成功送20元話費(fèi)