16日今年ASCO年會摘要公布的日子，安進針對一種叫做G12C KRAS變異的小分子抑制劑AMG510是諸多備受關(guān)注的新藥之一。公布的摘要顯示AMG510在9位有G12C KRAS變異患者（5位肺癌、4位直腸癌）作為末線藥物產(chǎn)生1例部分應答、6例穩(wěn)定疾病、另2例疾病進展，應答率為11%。這個一期臨床招募22位患者，這個摘要公布的是9位可分析患者的數(shù)據(jù)。這個數(shù)據(jù)雖然不算驚艷，但作為第一個產(chǎn)生人體臨床試驗數(shù)據(jù)的KRAS抑制劑AMG510還是為攻克這個靶點提供一線希望。去年公布較好臨床前數(shù)據(jù)的Mirati也將在近期開始他們KRAS抑制劑的臨床試驗。
藥源解析
KRAS是最常見的腫瘤變異基因之一，1/4腫瘤有這個蛋白變異、在個別腫瘤如胰 腺癌中KRAS變異高達90%以上。這是腫瘤藥物研發(fā)最明顯的靶點之一，但遺憾的是KRAS也是最難用小分子藥物抑制的靶點之一，甚至已經(jīng)成了不可成藥靶點的代名詞。KRAS與GTP結(jié)合后形成活性構(gòu)象，但GTP與KRAS結(jié)合力非常強、用小分子藥物阻斷二者結(jié)合幾乎沒有可能。早期的策略是通過抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶間接抑制KRAS活性，因為KRAS需要接上一段脂分子才能融入細胞膜，但這個策略基本失敗。另一個間接抑制KRAS的技術(shù)是Warp Drive Bio的SMART技術(shù)，但這個策略也出師不利、WDB去年被Revolution收購。G12C變異占肺癌的13%、其它實體瘤的1-3%，不算大人群。隨著標準療法的改善末線人群更加碎片化，更精準、更有效的代價是人群更小、藥品單價也更高。但晚期腫瘤是個勿以善小而不為的領(lǐng)域，另外與NTRK、RET等泛組織靶點比G12C還是更常見。
GTP水解后生成GDP、KRAS與GDP結(jié)合后構(gòu)象發(fā)生變化，不僅失去活性、而且因為警惕性下降蛋白表面出現(xiàn)一些結(jié)合腔。如果小分子藥物能與這些結(jié)合腔結(jié)合把KRAS穩(wěn)定在失活構(gòu)象則可以降低KRAS活性，但這也很難做到。KRAS有一種特殊變異叫G12C變異，因為甘氨酸突變成半胱氨酸所以可以用不可逆抑制劑調(diào)控，所以機會大增。不可逆激酶抑制劑如Imbruvica、Tagrisso的巨大成功令業(yè)界對不可逆抑制劑的開發(fā)信心比以前增加很多。加州大學的Kevan Shokat小組在2013年首次發(fā)表有一定活性的G12C KRAS抑制劑，概念驗證小分子KRAS抑制劑的可行性。這不僅令這個領(lǐng)域看到一線希望，他們得到的晶體結(jié)構(gòu)也為后來的藥物設計提供了藍圖。安進篩選了六百多個丙烯酰胺找到可與C12反應的先導物，經(jīng)過優(yōu)化得到AMG510。不可逆抑制劑的篩選不比HTS，幾百個化合物的庫已經(jīng)算是一定規(guī)模。
但是AMG510與KRAS反應后能多有效穩(wěn)定失活構(gòu)象卻不一定容易測量。雖然AMG510的臨床前數(shù)據(jù)不錯，但今天這個人體數(shù)據(jù)不算突出。這里面原因可能有多種?？赡苁荎RAS作用沒有原來想象的重要，或者這些患者還有G12C以外的其它KRAS變異，但AMG510加成后不能完全抑制KRAS功能也是一種可能。不過這是很小的臨床試驗，劑量和觀察時間都沒有優(yōu)化、所以不宜過度解讀。另外據(jù)報道截至日期后又有一位肺癌患者達到部分應答，單看肺癌這個變異人群的應答率達到30%左右，如果在大型試驗重復也可以算是不錯的數(shù)據(jù)。有了一定單方活性開發(fā)組合療法的成功率上升，安進已經(jīng)開始AMG510與PD-1抗體的組合療法。KRAS被稱作腫瘤藥物的珠穆朗瑪峰，AMG510雖然不能說是登頂、但可能已經(jīng)到了第四基地營。
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