流式細(xì)胞術(shù)在癌癥耐藥研究中如何應(yīng)用？看看他們?cè)趺凑f！

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來源：北京義翹神州

2019-05-09

科研人員利用流式細(xì)胞術(shù)、WB等實(shí)驗(yàn)技術(shù)對(duì)小鼠的胰腺癌腫瘤細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞可以分泌一種化合物，減弱化學(xué)藥物的療效。

Cell Metab說：胰腺癌的耐藥可能與巨噬細(xì)胞有關(guān)。

在這項(xiàng)研究中，科研人員利用流式細(xì)胞術(shù)、WB等實(shí)驗(yàn)技術(shù)對(duì)小鼠的胰腺癌腫瘤細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞可以分泌一種化合物，減弱化學(xué)藥物的療效。

在胰腺導(dǎo)管腺癌的治療中有一種抗代謝藥物，能夠通過擾亂細(xì)胞的功能來殺死細(xì)胞，但是有些病人在進(jìn)行化療后卻沒有效果。為了搞清楚這一問題，研究人員分析了腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞之間的相關(guān)作用。結(jié)果顯示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞或釋放一種叫做嘧啶的化合物，這類物質(zhì)會(huì)被腫瘤細(xì)胞代謝，其中一種化合物叫做脫氧胞苷，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗代謝藥物很相似，直接抑制了藥物在腫瘤細(xì)胞中的作用。

Mol Bio Cell卻說：癌細(xì)胞耐藥是由于環(huán)境壓力引起的基因突變介導(dǎo)的。

為了殺死癌細(xì)胞會(huì)采取一些極端的療法，比如高溫（42℃）、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏等，但是研究發(fā)現(xiàn)這些療法就是“殺敵一千自損八百”。研究人員對(duì)核型穩(wěn)定的人結(jié)直腸癌細(xì)胞在體外承受環(huán)境壓力，通過流式細(xì)胞分選技術(shù)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的核型異質(zhì)性會(huì)產(chǎn)生藥物耐藥性。這項(xiàng)研究對(duì)使用治療壓力來消除腫瘤的方法提出了警告。

Nat Med說：發(fā)現(xiàn)肺癌耐藥性的關(guān)鍵，聯(lián)合用藥或許會(huì)取得更好的療效

在一些肺癌中EGFR蛋白的突變，使得細(xì)胞一直處于生長和分裂狀態(tài)，導(dǎo)致異常的細(xì)胞增殖并將健康組織轉(zhuǎn)化為癌癥。盡管科學(xué)家們已開發(fā)出靶向EGFR突變蛋白并激活腫瘤自毀機(jī)制的特制藥物，但是它們的療效很少會(huì)持續(xù)下去。即使使用特異性靶向這種突變蛋白的精準(zhǔn)藥物進(jìn)行治療，在18個(gè)月后也會(huì)出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，產(chǎn)生耐藥性。

為了鑒定出這種癌癥耐藥性產(chǎn)生的驅(qū)動(dòng)因子，研究人員采用多種發(fā)生EGFR突變的癌細(xì)胞系，并利用靶向EGFR突變蛋白的藥物處理這些癌細(xì)胞系，通過流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化及分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)這些癌細(xì)胞系在接受藥物處理后似乎都死掉了，但是僅在6周后，它們對(duì)這兩種藥物都產(chǎn)生耐藥性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與靶向EGFR突變蛋白的藥物聯(lián)合使用時(shí)，一種靶向極光激酶A（Aurora Kinase A, AURKA）的藥物會(huì)一勞永逸地殺死這些癌細(xì)胞。因此，研究人員希望這種雙管齊下的方法和TPX2生物標(biāo)志物能夠被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)之中。

Clin Cancer Res同樣說：黑色素瘤耐藥也可以通過聯(lián)合治療解決

大約50%的黑色素瘤病人會(huì)攜帶BRAF蛋白突變，因此BRAF及其下游信號(hào)的抑制劑靶向治療對(duì)這些病人很有效，但是病人的長期受益卻很有限，主要原因就是會(huì)產(chǎn)生藥物耐受性。研究人員發(fā)現(xiàn)M6PR（mannose-6-phosphate receptor）蛋白水平對(duì)免疫治療具有重要作用。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)M6PR表達(dá)水平以及腫瘤細(xì)胞對(duì)GrzB的攝取，發(fā)現(xiàn)BRAF抑制劑確實(shí)可以誘導(dǎo)培養(yǎng)皿中的黑色素瘤細(xì)胞高表達(dá)M6PR，并且M6PR表達(dá)水平的增加與顆粒酶B攝入增加以及黑色素瘤細(xì)胞對(duì)腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的敏感性增強(qiáng)相關(guān)。在接受BRAF抑制劑和腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的過繼性T細(xì)胞聯(lián)合治療后，再次利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)M6PR表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)BRAF靶向療法會(huì)使耐藥性黑色素瘤細(xì)胞對(duì)殺傷性T細(xì)胞的攻擊更敏感。該研究表明過繼性T細(xì)胞療法也許可以讓對(duì)BRAF抑制劑產(chǎn)生耐藥性的病人獲益。

Gastroenterology說：新藥不僅可以防止胰腺癌的耐藥性，還可抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

在這個(gè)新藥物的研發(fā)過程中，研究人員通過流式細(xì)胞術(shù)分析測(cè)量活細(xì)胞中的葡萄糖攝取和超氧化物水平，以確定胰腺癌病人對(duì)抗代謝類藥物的耐藥性。結(jié)果表明，胰腺中某些酶的活性也會(huì)上升，從而增強(qiáng)腫瘤對(duì)治療的耐藥性。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這種藥物能夠顯著降低胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的存活率，并且不影響非轉(zhuǎn)化細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，藥物減少了胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系中上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變和干細(xì)胞生物標(biāo)志物的生成，能顯著增加小鼠的存活時(shí)間、減緩腫瘤生長、防止腫瘤轉(zhuǎn)移、減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的腫瘤浸潤、并降低細(xì)胞因子的水平。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在改進(jìn)這款藥物，使其能夠用于臨床試驗(yàn)，成為胰腺癌患者治療的突破性的新藥。

流式細(xì)胞術(shù)目前是一種比較成熟的用于細(xì)胞分析和分選的技術(shù)，因流式結(jié)果分析圖，美觀、簡單、一目了然，所以經(jīng)常出現(xiàn)在各種國際期刊和不同的研究領(lǐng)域。義翹神州為了讓大家對(duì)流式細(xì)胞術(shù)有更多的了解，特別舉辦了一次免費(fèi)的在線分享課堂，屆時(shí)將會(huì)講解有關(guān)流式細(xì)胞術(shù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析方法，在檢測(cè)中遇到的一些常見問題和解決方案，以及在癌癥研究中的應(yīng)用案例。

參考文獻(xiàn)：

Macrophage-Released Pyrimidines Inhibit Gemcitabine Therapy in Pancreatic Cancer.

Environmental Stresses Induce Karyotypic Instability in Colorectal Cancer Cells.

Aurora kinase A drives the evolution of resistance to third-generation EGFR inhibitors in lung cancer.

BRAF targeting sensitizes resistant melanoma to cytotoxic T cells.

An Inhibitor of GSK3B and HDACs Kills Pancreatic Cancer Cells and Slows Pancreatic Tumor Growth and Metastasis in Mice.

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