關(guān)于Pharma和Biotech的區(qū)別，筆者曾一度感到困惑。直到有人指出，最本質(zhì)的一點(diǎn)區(qū)別是Pharma的研發(fā)由市場(chǎng)（臨床需求）主導(dǎo)，Biotech的研發(fā)由科學(xué)驅(qū)動(dòng)，不過在采訪一些創(chuàng)新藥企業(yè)（也是大家俗稱的Biotech）的時(shí)候，絕大部分創(chuàng)始人都會(huì)提到自己公司的產(chǎn)品立項(xiàng)和開發(fā)策略很大程度上是從臨床需求出發(fā)的。

       這個(gè)結(jié)果一方面可能與我國(guó)基礎(chǔ)研究薄弱導(dǎo)致的源頭創(chuàng)新不足有關(guān)，另一方面則可能是因?yàn)?ldquo;以科學(xué)為驅(qū)動(dòng)”的風(fēng)險(xiǎn)挑戰(zhàn)更大，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)業(yè)公司及投資者暫時(shí)還無法承受超高風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目。

       提到愿景時(shí)，90%的企業(yè)不滿足于做一家Biotech，而是致力于朝“研產(chǎn)銷”一體化的Pharma方向布局。這意味著，一家企業(yè)如果想要取得長(zhǎng)期的成功，既需找對(duì)合適的研發(fā)方向，又要具備強(qiáng)大的資金、人才和同業(yè)合作能力。

       從Biotech到Pharma，顯然面臨一系列挑戰(zhàn)。比方說，研發(fā)過程中源頭創(chuàng)新較少以及研發(fā)投入資金有限；生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制和產(chǎn)能合理預(yù)估；銷售過程中由于產(chǎn)品同質(zhì)化面臨的一系列挑戰(zhàn)等等。

       “研”的挑戰(zhàn)

       從創(chuàng)新程度來看，我國(guó)之前批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥分罕有源頭上創(chuàng)新的first in class新藥，大多是me-too、me-better類的跟隨式創(chuàng)新藥，甚至有的還成了me worse。阿帕替尼、埃克替尼等也是基于海外已上市創(chuàng)新藥進(jìn)行的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造而來。

       中國(guó)藥企研發(fā)投入的絕對(duì)額大約僅為跨國(guó)巨頭的1/10。即便是早期以研發(fā)驅(qū)動(dòng)而現(xiàn)在致力于成為大藥廠的百濟(jì)神州，2018年研發(fā)投入6.79億美元，仍然還夠不到第一名強(qiáng)生的零頭。從比例上看，國(guó)內(nèi)研發(fā)投入排在前十的藥企，其研發(fā)投入占營(yíng)收的比例平均在10%上下，亦是低于發(fā)達(dá)國(guó)家20%左右的研發(fā)投入比例。

       另外一個(gè)問題是，創(chuàng)新藥企業(yè)當(dāng)前如雨后春筍般出現(xiàn)，但普遍對(duì)專利保護(hù)意識(shí)不強(qiáng)，不過已經(jīng)有所改觀。畢竟在1984年之前《專利法》尚未形成，當(dāng)時(shí)的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥制造水平較低，創(chuàng)新主要體現(xiàn)在合成之前國(guó)內(nèi)沒法生產(chǎn)的化學(xué)制劑?！秾＠ā烦雠_(tái)后，多數(shù)企業(yè)藥品開發(fā)模式以改工藝為主，專利申請(qǐng)也集中在工藝保護(hù)一塊，但對(duì)分子機(jī)制以及一些平臺(tái)技術(shù)的保護(hù)能力相對(duì)較弱。

       以當(dāng)前比較熱門的生物藥開發(fā)為例，一位從事專利分析的人員告訴記者，國(guó)內(nèi)生物藥企業(yè)在氨基酸序列開發(fā)、空間架構(gòu)方面的知識(shí)產(chǎn)權(quán)認(rèn)知是遠(yuǎn)弱于國(guó)外藥企的。即便是很多生物藥企業(yè)申請(qǐng)了國(guó)內(nèi)的專利，但倘若想走出國(guó)門，他們申請(qǐng)國(guó)際性專利依然存在一定挑戰(zhàn)。

       再者我國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)臨床設(shè)計(jì)能力有限，一位KOL曾經(jīng)在某大會(huì)上直言不諱，以目前藥企短兵相接的PD-1/L1為例，臨床設(shè)計(jì)多數(shù)是在照搬照抄國(guó)外藥物的設(shè)計(jì)方案，臨床設(shè)計(jì)方案沒有亮點(diǎn)。事實(shí)上，PD-1/L1藥物并非萬能，存在原發(fā)和獲得性耐藥，如何與化放療、其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑、大分子單抗及溶瘤病毒合理有效聯(lián)用值得探索。

       一位KOL向記者坦言，患者已經(jīng)不是過去的患者，當(dāng)手機(jī)微信已經(jīng)普及時(shí)，患者們?cè)缫驯F(tuán)建立專業(yè)的微信群探討治療手段和藥物特征，臨床醫(yī)生“主導(dǎo)”的入組時(shí)代話語權(quán)逐漸降低，部分患者可能比藥企開發(fā)人員更懂它們的藥物。

       最后一個(gè)是心態(tài)。目前國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)普遍比較急躁，尤其是融資成本、運(yùn)營(yíng)成本日趨飚高的情況下，沒有手握類似“十億美元分子”的核心技術(shù)而大規(guī)模持續(xù)燒錢的經(jīng)營(yíng)模式也讓投資者頗為焦灼。

       此前由于國(guó)內(nèi)藥企在市場(chǎng)準(zhǔn)入、中國(guó)本土經(jīng)驗(yàn)、上市速度方面優(yōu)勢(shì)明顯，跨國(guó)藥企進(jìn)入中國(guó)的模式以專利許可和合作的方式為主，在這個(gè)過程中會(huì)給一些國(guó)內(nèi)藥企帶來了“融錢買魚”的機(jī)會(huì)。

       但是隨著政策的變化，曾經(jīng)的優(yōu)勢(shì)也有可能成為“掣肘”。對(duì)于一部分創(chuàng)新藥企業(yè)而言，假如是遇到與跨國(guó)藥企直接申報(bào)的“撞車”品種，當(dāng)CDE有條件認(rèn)可了境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，這也意味著國(guó)外藥企能夠以更快的速度進(jìn)入中國(guó)。

       “產(chǎn)”的挑戰(zhàn)

       “我不去評(píng)論價(jià)格戰(zhàn)，每個(gè)公司有自己的策略，還是那句話，產(chǎn)能肯定是大問題。因?yàn)槟阋贁U(kuò)產(chǎn)，罐子需要重新申報(bào)，生物制劑它的發(fā)酵罐只要尺寸變了，就必須要申報(bào)，要和原來臨床試驗(yàn)的進(jìn)行對(duì)比，這其中包括了很多的比對(duì)，而注冊(cè)又是一個(gè)過程。”這是吳曉濱在多個(gè)場(chǎng)合對(duì)PD-1/L1競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)的觀點(diǎn)。

       產(chǎn)能究竟是不是問題，亦是公說公有理婆說婆有理。也有不少人反駁道，中國(guó)人最擅長(zhǎng)的就是解決生產(chǎn)方面的問題。江蘇康寧杰瑞董事長(zhǎng)徐霆博士最近坦言，現(xiàn)在抗體篩選和生產(chǎn)已經(jīng)不是瓶頸，這也導(dǎo)致任何一個(gè)靶點(diǎn)都有非常多后選物出來，將來更重要的就是怎么把抗體做出差異化。

       產(chǎn)能的背后，更應(yīng)該受關(guān)注的或許是質(zhì)量。就像化學(xué)仿制藥的“一致性評(píng)價(jià)”一樣，其全稱是叫“質(zhì)量和療效的一致性評(píng)價(jià)”。質(zhì)量在前，質(zhì)量不合格，談療效儼然沒有意義。

       還是以PD-1為例。作為國(guó)內(nèi)首家上市PD-1的企業(yè)掌門人，君實(shí)CEO李寧在一個(gè)小型閉門會(huì)議中表示，PD-1的趨勢(shì)是越來越多適應(yīng)癥會(huì)獲批，競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)越來越激烈。他對(duì)FDA歡迎中國(guó)PD-1赴美上市持謹(jǐn)慎態(tài)度。在他看來，國(guó)產(chǎn)PD-1除了臨床數(shù)據(jù)，還包括生產(chǎn)基地核查、質(zhì)量控制等一系列問題能否達(dá)到FDA的審查要求，還有待觀察。

       復(fù)宏漢霖上市了首個(gè)按照生物類似藥標(biāo)準(zhǔn)的生物類似藥。在CEO劉世高看來，這么多年來，中國(guó)申報(bào)和上市的生物類似藥寥寥無幾，主要是從小試到中試到生產(chǎn)都很艱難，所有指標(biāo)必須在原研規(guī)定范圍內(nèi)，在保證質(zhì)量同時(shí)成本還必須比原研低，否則生產(chǎn)出來也沒有意義。

       “銷”的挑戰(zhàn)

       4+7并不是政府第一次貫徹藥品降價(jià)的舉措，但卻是史上最有震懾力的一次，這或與新醫(yī)保局給外界傳遞的強(qiáng)勢(shì)形象有一定關(guān)聯(lián)。有媒體指出，自1996年至今，政府一共主導(dǎo)了30余次藥品降價(jià)。

       事實(shí)上不僅在中國(guó)，全世界的政府都有個(gè)共同目標(biāo)，即用最少的錢辦最多（大）的事情，醫(yī)保控費(fèi)自然成為了途徑之一。即便跨國(guó)藥企業(yè)在中國(guó)沒遇上4+7帶量采購(gòu)，除非是個(gè)別療效極為顯著或者是獨(dú)家品種有著足夠的議價(jià)權(quán)利，多數(shù)品種在其他市場(chǎng)同樣會(huì)面臨價(jià)格挑戰(zhàn)。

       以安進(jìn)的PCSK9單抗Repatha（evolocumab)為例，其在上市后的一年半內(nèi)價(jià)格降低了大約60%，安進(jìn)聲稱是為了擴(kuò)大Repatha在低收入人群中的可及性，而來自競(jìng)品的壓力以及搶占市場(chǎng)份額是其沒有明說的原因。

       君實(shí)生物的高管似乎看得很開，當(dāng)業(yè)內(nèi)紛紛質(zhì)疑其定價(jià)邏輯時(shí)，其對(duì)外釋放的訊息也頗具有大局和遠(yuǎn)見意識(shí)。一位高管甚至對(duì)外表示，倘若PD-1的年使用費(fèi)用降到3萬，換來的是每年可以獲得600億的增量市場(chǎng)，醫(yī)保也可以負(fù)擔(dān)，何樂不為呢？

       不過大家普遍一致的看法是，在存量市場(chǎng)的價(jià)格戰(zhàn)是“零和”博弈；只有像跨國(guó)巨頭們經(jīng)常強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手建立更緊密合作關(guān)系，去探索更大的增量市場(chǎng)，才能成就彼此而不是贏得遍體鱗傷。

       修美樂全球銷售接近200億美元，有同行透露該藥物2018年在中國(guó)的銷售額不足1億元，最主要的原因是價(jià)格太貴患者用不起。好消息是，寫這篇文章時(shí)，該品種正好在部分地區(qū)提出了主動(dòng)降價(jià)60%的申請(qǐng)。

       不僅僅是修美樂，已經(jīng)有多個(gè)跨國(guó)藥企主動(dòng)降價(jià)。有業(yè)內(nèi)人士告訴記者，背后的動(dòng)機(jī)也很明顯，一是為了應(yīng)對(duì)4+7集采競(jìng)品降價(jià)導(dǎo)致現(xiàn)有市場(chǎng)的流失；二是為了獲得進(jìn)入（保留）在即將調(diào)整的醫(yī)保目錄中的權(quán)限。

       毋庸置疑的是，未來會(huì)有更多的跨國(guó)藥企參與采購(gòu)采購(gòu)，并積極爭(zhēng)取進(jìn)入醫(yī)保，通過降價(jià)換取市場(chǎng)份額。對(duì)于國(guó)內(nèi)具有與跨國(guó)藥企類似機(jī)理/療效的品種，在“帶金銷售”漸行漸遠(yuǎn)的時(shí)代，又該采取什么樣的銷售策略呢？

       毛主席說，中國(guó)的革命勝利需要靠“農(nóng)村包圍城市”，而不是依賴城市包圍農(nóng)村，這種方法論，筆者不確定是否適合制藥行業(yè)。

       但眼瞧著當(dāng)下更多的藥物是為五環(huán)內(nèi)的人群開發(fā)的，當(dāng)我們的創(chuàng)新藥企業(yè)對(duì)自己藥品開發(fā)背后別人發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)的科學(xué)迷之自信，并希望就此獲得高溢價(jià)的同時(shí)，是否想過五環(huán)外的老百姓需要的是什么？

       當(dāng)一些研發(fā)投入已經(jīng)夠買下N多個(gè)Biotech的跨國(guó)藥企已經(jīng)在四五線甚至縣域市場(chǎng)布局時(shí)，部分號(hào)稱“創(chuàng)新”的企業(yè)可能還穿梭在大城市里與投資者為了10倍還是15倍的估值而渦旋談判。不知道這樣的創(chuàng)新，最后究竟是由誰來買單？

       分享一組國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的最新數(shù)據(jù)：全國(guó)每年看病大約次數(shù)81億。截至2018年年末，中國(guó)大陸總?cè)丝跒?3.95億，其中北上廣深約8000萬人。這4個(gè)一線城市，憑借著0.33%的領(lǐng)土面積、不足5%的人口規(guī)模，一度創(chuàng)造了整個(gè)國(guó)家近1/8的GDP。

       也正因此，北上廣深加上杭州、南京、青島等“新一線”城市，被認(rèn)為代表了當(dāng)前中國(guó)的經(jīng)濟(jì)基本面。同時(shí)，在一線及新一線城市之外，中國(guó)還有十幾億人分布在近300個(gè)地級(jí)市、近3000個(gè)縣城、4萬多個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)、近70萬個(gè)行政村，這里蘊(yùn)含著無比巨大的市場(chǎng)增量空間。

       最后向每位奔波在藥品研產(chǎn)銷一線的工作者致敬！并希望大家在埋頭做藥的同時(shí)，也能回望身后的那片土地。

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