很多人會(huì)被睡眠問題所困擾，為了解決這一難題，他們將目光轉(zhuǎn)向了褪黑素補(bǔ)充劑。然而，科學(xué)家對(duì)于褪黑素在生物鐘中的作用并不是完全了解，這就給用于睡眠障礙的新藥開發(fā)帶來了困難。
近日，由美國南加州大學(xué)的Vadim Cherezov教授領(lǐng)導(dǎo)的國際科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，利用X射線自由電子激光（XFEL），首次揭示人類兩種褪黑激素受體的三維結(jié)構(gòu)。這一研究為睡眠障礙的新藥開發(fā)以及受褪黑激素影響的其他健康問題打開了大門。研究結(jié)果同日以兩篇論文的形式發(fā)表在《Nature》雜志上。
來自“靈魂”的褪黑素
褪黑素是由大腦中的松果腺產(chǎn)生的。著名哲學(xué)家笛卡爾曾把它視為大腦和身體的“靈魂”。人類通過下丘腦附近的松果腺自然地對(duì)日光變化做出反應(yīng)。當(dāng)夜幕降臨時(shí)，腺體會(huì)產(chǎn)生更多的褪黑激素，提醒勞作一天的人們進(jìn)入睡眠狀態(tài)。當(dāng)黎明到來時(shí)，腺體會(huì)降低褪黑激素水平，提醒人們醒來迎接新一天的到來。
然而，現(xiàn)代都市生活使得許多人晝夜顛倒，晚上睡不著，白天醒不了。想睡不能睡的日子最是難熬。于是科學(xué)家們就目光對(duì)準(zhǔn)了褪黑素的兩種受體——MT1和MT2。
褪黑素受體在人體中廣泛分布，包括大腦、視網(wǎng)膜、心血管系統(tǒng)、肝、腎、脾和腸道都有這兩種褪黑素受體。這就意味著褪黑素與多項(xiàng)人體功能有關(guān)。
雖然科學(xué)家們已經(jīng)知道MT1受體在控制節(jié)律方面發(fā)揮重要作用，MT2受體與體內(nèi)褪黑素的周期變化活性緊密相關(guān)。但是對(duì)兩種受體蛋白更為具體的差異還不甚了解，所以科研人員很難設(shè)計(jì)選擇性靶向MT1受體而不影響MT2的藥物。
論文作者、美國南加州大學(xué)的Vadim Cherezov教授表示：“我們的目標(biāo)是向其他研究人員提供結(jié)構(gòu)信息，這些研究人員可以用它來設(shè)計(jì)新的藥物化合物或研究這些受體在患者體內(nèi)的突變。”
MT1和MT2受體
MT1和MT2是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的一種，在人體內(nèi)大約有800種這樣的受體。G蛋白偶聯(lián)受體出現(xiàn)在細(xì)胞表面。它們充當(dāng)電子郵件收件箱的作用，將信息傳遞到細(xì)胞以引發(fā)一連串的活動(dòng)。
如今市場(chǎng)上約三分之一的藥物研發(fā)與GPCR有關(guān)。從這點(diǎn)來看，GPCR可以說是藥物研發(fā)的明星了。每種GPCR受體在調(diào)節(jié)體內(nèi)功能方面具有不同的作用，其中許多對(duì)于人的基本生活至關(guān)重要。
但是到目前為止，世界各地的科學(xué)家已經(jīng)獲得了的受體的結(jié)構(gòu)還不到十分之一。蛋白質(zhì)需要長到足夠大時(shí)才能獲取到清晰度足夠大的圖像，于是科學(xué)家們采用了獨(dú)特的方法來解決生長晶體和收集X射線衍射數(shù)據(jù)的問題。
“通過比較MT1和MT2受體的三維結(jié)構(gòu)，我們可以更好地辨別區(qū)分這兩種受體的獨(dú)特結(jié)構(gòu)差異，以及它們?cè)谏镧娭械淖饔谩?rdquo;亞利桑那州立大學(xué)生物設(shè)計(jì)研究所的Wei Liu說，“有了這些知識(shí)，就可以更容易地設(shè)計(jì)出只能與一種受體結(jié)合的藥物樣分子，而不是兩種受體。這種選擇性結(jié)合很重要，因?yàn)樗梢詼p少不必要的副作用。”
結(jié)語
Bridge Institute和USC Dornsife化學(xué)系的研究助理Linda Johansson說：“在MT2受體中發(fā)現(xiàn)了幾種與2型糖尿病相關(guān)的突變，理解這一點(diǎn)也很重要。”
這些3D結(jié)構(gòu)還可以提高潛在新藥物治療的效率并減少其副作用。
沒有什么事情是睡一覺解決不了，如果有，那就睡個(gè)好覺。
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