MAH制度即藥品上市許可持有人制度的試點(diǎn)始于2016年6月國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（以下簡(jiǎn)稱《試點(diǎn)方案》），在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10個(gè)省（市）開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，原定試點(diǎn)工作實(shí)施至2018年11月4日，但是為做好藥品MAH制度試點(diǎn)工作和藥品管理法修改工作的銜接，全國(guó)人大決定延長(zhǎng)藥品MAH制度的試點(diǎn)時(shí)間，延長(zhǎng)決定也于2018年11月5日正式施行。

       4月26日，中國(guó)人大網(wǎng)已經(jīng)公布了中華人民共和國(guó)藥品管理法（修訂草案）以及中華人民共和國(guó)**管理法（二次審議稿），并對(duì)外公開(kāi)征求意見(jiàn)。社會(huì)公眾可以直接登錄中國(guó)人大網(wǎng)（www.npc.gov.cn）提出意見(jiàn)，征求意見(jiàn)截止日期：2019年5月25日。

       值得關(guān)注的是，（修訂草案）中再次提及明確MAH制度的相關(guān)規(guī)定。這也透露出，MAH試點(diǎn)或要全國(guó)鋪開(kāi)。

       1.10地區(qū)試行進(jìn)展

       工作方案“各有千秋”

       MAH制度自試行以來(lái)，10個(gè)試點(diǎn)省(市)均取得了顯著成效，據(jù)文獻(xiàn)《我國(guó)藥品上市許可持有人制度的實(shí)施情況及對(duì)策研究》統(tǒng)計(jì)，截至2018年9月底，10個(gè)試點(diǎn)省(市)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人共提出持有人申請(qǐng)1118件，全面涵蓋了《試點(diǎn)方案》規(guī)定的行政區(qū)域、主體類型和試點(diǎn)藥品范圍，其中江蘇、廣東和山東3個(gè)省占比超過(guò)一半。各省在深入推進(jìn)MAH制度的同時(shí)，其制定的工作實(shí)施方案也是“各有千秋”。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：我國(guó)藥品上市許可持有人制度的實(shí)施情況及對(duì)策研究[J]..韓恰恰，張秋.中國(guó)新藥雜志.2019(05)

       北京：給予優(yōu)先權(quán)，留住“高價(jià)值”品種

       1.多個(gè)申請(qǐng)人聯(lián)合申請(qǐng)的，須經(jīng)所有申請(qǐng)人取得一致意見(jiàn)后，推舉1個(gè)申請(qǐng)人申請(qǐng)成為持有人；

       2.完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)并擬在北京市申請(qǐng)上市許可且是申請(qǐng)MAH的品種可向市食品藥品監(jiān)管局申請(qǐng)項(xiàng)目制管理，進(jìn)入優(yōu)先辦理程序。

       3.北京市要求生產(chǎn)按普通藥品管理的含特殊藥品復(fù)方制劑的，應(yīng)為北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)。

       進(jìn)展：2017年11月10日，北京市發(fā)布《北京市食品藥品安全狀況報(bào)告（2016年）》，其提到該市已有3家企業(yè)4個(gè)品種納入藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)。

       天津：重視京津冀統(tǒng)籌發(fā)展

       實(shí)施京津冀協(xié)同發(fā)展國(guó)家戰(zhàn)略，充分發(fā)揮五大機(jī)遇疊加優(yōu)勢(shì)，推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

       進(jìn)展：暫不詳

       上海：保費(fèi)補(bǔ)貼和風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)資金

       1.對(duì)標(biāo)國(guó)際通行規(guī)則，加強(qiáng)組織指導(dǎo)，提前介入服務(wù)，采取相關(guān)配套監(jiān)管措施，突出藥品上市許可人主體責(zé)任；

       2.加強(qiáng)試點(diǎn)品種上市許可與事中事后監(jiān)管銜接，設(shè)立風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)制度；

       3.設(shè)立試點(diǎn)商業(yè)保險(xiǎn)的補(bǔ)償機(jī)制，尤其是對(duì)于上海市張江園區(qū)和浦東的企業(yè)，可以受到政府的補(bǔ)貼。

       進(jìn)展：截至2018年5月底，上海市已有39家申請(qǐng)單位提交了102件MAH的注冊(cè)申請(qǐng)，涉及具體品種59個(gè)。2018年11月13日，上海市食品藥品監(jiān)督管理局公布第三批已申請(qǐng)參加藥品上市許可持有人制度改革試點(diǎn)品種名單，涉及22個(gè)品種名單。

       江蘇：傾心生物技術(shù)，建立保障機(jī)制

       1.更關(guān)注生物技術(shù)等產(chǎn)品。探索建立政產(chǎn)學(xué)研用協(xié)調(diào)創(chuàng)新體系，引導(dǎo)創(chuàng)新藥、改良型新藥、生物制藥的開(kāi)發(fā)與申報(bào)，加快培育以生物技術(shù)為代表的新品種；

       2引導(dǎo)相似產(chǎn)能集聚發(fā)展。充分發(fā)揮醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)政府的導(dǎo)向作用；

       3.規(guī)定擔(dān)保人應(yīng)具備被擔(dān)保項(xiàng)目賠付能力，且公司信用評(píng)級(jí)需在A級(jí)以上。

       進(jìn)展：實(shí)施半年（2016年12月25日）38個(gè)申請(qǐng)?jiān)圏c(diǎn)品，實(shí)施1年（2017年5月31日）59個(gè)試點(diǎn)品種提交了申請(qǐng)資料、實(shí)施1年MAH潛在品種數(shù)84個(gè)。

       浙江：申報(bào)流程清晰

       申報(bào)流程和資料規(guī)范包括了資料的項(xiàng)目和要求，申報(bào)流程圖，還有《上市持有人委托生產(chǎn)及經(jīng)營(yíng)質(zhì)量協(xié)議指南》

       進(jìn)展：2019年2月，作為藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)省份，自試點(diǎn)啟動(dòng)兩年多以來(lái)，浙江省共申報(bào)持有人310個(gè)品種，230個(gè)品種已獲批上市。

       福建：違法成本高

       建立執(zhí)行政許可審批錯(cuò)誤追究制，規(guī)定凡有嚴(yán)重違反GMP相關(guān)規(guī)定記錄的藥品生產(chǎn)企業(yè)，三年內(nèi)不得作為受托生產(chǎn)企業(yè)接受持有人委托生產(chǎn)。

       進(jìn)展：2018年8月3日，福建在公布省局動(dòng)態(tài)中提到，該省已受理和上報(bào)35個(gè)品種的藥品上市許可持有人試點(diǎn)申請(qǐng)，批準(zhǔn)20個(gè)品種。

       山東：因地制宜，吸收優(yōu)質(zhì)品種

       結(jié)合本地實(shí)際，制定更精準(zhǔn)更有效的政策措施，著力打造服務(wù)「高地」、政策「洼地」，爭(zhēng)取吸引更多好品種、好技術(shù)落戶山東。

       進(jìn)展：2018年4月10日，山東省食藥局在“關(guān)于對(duì)省政協(xié)十二屆一次會(huì)議第12010067號(hào)提案的答復(fù)”中提及申報(bào)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)項(xiàng)目112個(gè)，約占全國(guó)的20%。

       廣東：政府機(jī)構(gòu)分工細(xì)致

       明確了組織機(jī)構(gòu)和各省局的職責(zé)分工。明確省局注冊(cè)處、省局辦公室負(fù)責(zé)與省政府及有關(guān)部門、省局政策法規(guī)處、省局藥品生產(chǎn)安全監(jiān)管處、省局藥品流通安全監(jiān)管處、省局行政許可處、省局稽查分局、省藥品檢驗(yàn)所、省局審評(píng)認(rèn)證中心、省局不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心以及各地市局責(zé)任。

       進(jìn)展：廣東省藥監(jiān)局在2019年1月4日公布兩批藥品上市許可證持有人試點(diǎn)對(duì)象遴選情況，其對(duì)象共計(jì)95個(gè)。

       四川：鼓勵(lì)外地品種進(jìn)來(lái)、一次性獎(jiǎng)勵(lì)

       1.確定一批試點(diǎn)工作示范區(qū)。依據(jù)部分地方政府申請(qǐng)，確定成都高新區(qū)、成都溫江區(qū)、瀘州醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園、眉山經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)新區(qū)、岳池醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園為浙江省藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作示范區(qū)，優(yōu)先安排先行先試；

       2.四川鼓勵(lì)省內(nèi)研發(fā)機(jī)構(gòu)引進(jìn)省外品種開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)后成為上市許可持有人，支持省內(nèi)企業(yè)承接省外上市許可人委托生產(chǎn)；

       3.資金扶持：四川省為了加快藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作，省政府印發(fā)實(shí)施意見(jiàn)，省財(cái)政支配資金對(duì)全省前10位獲批藥品上市許可持有人企業(yè)給予適當(dāng)嘉獎(jiǎng)。

       進(jìn)展：暫不詳

       河北：方案出臺(tái)最晚

       MAH工作實(shí)施方案最晚，其與上述9地在質(zhì)量管理體系要求、申請(qǐng)人資質(zhì)、品種資源“地方保護(hù)”、協(xié)議指引、保障機(jī)制、行政監(jiān)管等方面有部分相同的規(guī)定。

       進(jìn)展：實(shí)施半年（2016年12月25日）1個(gè)品種，實(shí)施1年（2017年5月31日）MAH潛在品種數(shù)7個(gè)。至2018年8月31日，河北已有24家企業(yè)成為藥品上市許可持有人，涉及649個(gè)藥品品種。

       2.短時(shí)間內(nèi)的申報(bào)主體

       仍是藥品生產(chǎn)企業(yè)一家獨(dú)大

       根據(jù)《試點(diǎn)方案》要求，MAH試點(diǎn)品種為2015年11月5日獲批上市的新藥，按化藥新3類、4類上市的仿制藥，試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的且該企業(yè)持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品。

       據(jù)文獻(xiàn)《我國(guó)藥品上市許可持有人制度的實(shí)施情況及對(duì)策研究》統(tǒng)計(jì)，截至2018年9月底，在藥品上市許可持有人的申報(bào)主體中，藥品生產(chǎn)企業(yè)依然占主力，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)申報(bào)持有人的比例明顯增加，科研人員也有申請(qǐng)，但比例較小。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：我國(guó)藥品上市許可持有人制度的實(shí)施情況及對(duì)策研究[J]..韓恰恰，張秋.中國(guó)新藥雜志.2019(05)

       導(dǎo)致生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)占比一家獨(dú)大的原因有二：

       一是我國(guó)長(zhǎng)期將上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁式”。一般而言，研發(fā)者和生產(chǎn)機(jī)構(gòu)都已經(jīng)簽好相關(guān)合作協(xié)議，藥品上市許可持有人變更的可能性很小。

       二是正值藥品注冊(cè)改革，短時(shí)間內(nèi)試用MAH制度產(chǎn)品范圍小。MAH在2016年開(kāi)始試點(diǎn)，2016年CFDA藥品注冊(cè)改革，2015年11月5日以后獲批的新藥和與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥非常少，而且獲批的產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)廠家大多都是大企業(yè)，需要委托生產(chǎn)的可能性非常少。

       雖然短時(shí)間內(nèi)申報(bào)體仍為生產(chǎn)企業(yè)，但隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)及審評(píng)制度深入推進(jìn)，未來(lái)會(huì)有更多創(chuàng)新藥、與原研藥品質(zhì)量和療效一致的仿制藥進(jìn)入MAH的品種行列。據(jù)行業(yè)人士推測(cè)，預(yù)計(jì)2020年或是研發(fā)機(jī)構(gòu)主導(dǎo)MAH收獲之年。

       3.MAH加速

       大批“僵尸批文”消失

       長(zhǎng)久以來(lái)，在上市許可與生產(chǎn)許可“捆綁式”模式下，我國(guó)研發(fā)創(chuàng)新乏力藥品安全無(wú)法有效保障、廠建設(shè)施資源浪費(fèi)、更有少數(shù)企業(yè)以劑型和包裝的不同為理由重復(fù)申報(bào)批準(zhǔn)文號(hào)，產(chǎn)生了許多“僵尸文號(hào)”等現(xiàn)狀，嚴(yán)重影響了我國(guó)制藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。

       一方面，某些研發(fā)機(jī)構(gòu)私下多次轉(zhuǎn)讓、分段轉(zhuǎn)讓或重復(fù)研發(fā)，即“一女多嫁”，從而導(dǎo)致市場(chǎng)無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)，藥品的研發(fā)也出現(xiàn)低水平重復(fù)。更有甚者為了追求短期利益，將不太成熟的技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)讓，不再進(jìn)一步改進(jìn)和完善藥品，即“賣青苗”；另一方面，一些生產(chǎn)企業(yè)將重點(diǎn)放在投資建廠房和建生產(chǎn)線上，導(dǎo)致生產(chǎn)成本增大，使得企業(yè)沒(méi)有多余的資金研發(fā)新藥。

       在MAH制度的實(shí)施之下，“捆綁模式”徹底打破，不具備藥品生產(chǎn)資質(zhì)的科研機(jī)構(gòu)、甚至自然人（科研工作者）都可能依法持有藥品批文。且持有人可委托試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準(zhǔn)上市的藥品。同時(shí)，持有人具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，可以自行生產(chǎn)，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

       這樣既解決了研發(fā)機(jī)構(gòu)忍疼賣“青苗”的境地，促進(jìn)了研發(fā)積極性，也加速重復(fù)率過(guò)高的“僵尸批文”的消失，進(jìn)而讓部分閑置廠房、生產(chǎn)車間有了“用武之地”。中國(guó)醫(yī)藥生態(tài)環(huán)境下研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等各領(lǐng)域企業(yè)生產(chǎn)關(guān)系與市場(chǎng)結(jié)構(gòu)會(huì)迎來(lái)重新洗牌。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2016年之前，我國(guó)藥監(jiān)局藥品批文超過(guò)18萬(wàn)條。而現(xiàn)如今示我國(guó)藥品批文約17萬(wàn)條（國(guó)產(chǎn)藥品166060條，進(jìn)口批文4071條），10000多條都消失了，其中或許就有MAH成效的貢獻(xiàn)，隨著MAH或?qū)⑷驿侀_(kāi)，未來(lái)大批“僵尸批文”將消失。

       信息來(lái)源：藥智網(wǎng)、地方藥監(jiān)局、E藥經(jīng)理人、賽柏藍(lán)、醫(yī)藥云端工作室等

       參考文獻(xiàn)：我國(guó)藥品上市許可持有人制度的實(shí)施情況及對(duì)策研究[J]..韓恰恰，張秋.中國(guó)新藥雜志.2019(05)

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