青蒿素面臨耐藥挑戰(zhàn)？仍是抗瘧！

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作者：醫(yī)學(xué)新視點(diǎn) 來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-04-26

自2015年屠呦呦研究員獲得諾貝爾獎(jiǎng)以來(lái)，抗瘧藥青蒿素再次 “躥紅”進(jìn)入大眾視野。四十多年來(lái)，這款藥物已經(jīng)拯救了全球數(shù)百萬(wàn)人的生命。

當(dāng)年面臨解決耐藥挑戰(zhàn)，研究人員通過(guò)數(shù)十載的艱苦努力帶來(lái)了青蒿素的發(fā)現(xiàn)。然而，抗瘧藥的耐藥性是一個(gè)反復(fù)出現(xiàn)的問(wèn)題。目前，世界上仍有約一半人口面臨瘧疾風(fēng)險(xiǎn)，超過(guò)90個(gè)國(guó)家和地區(qū)有持續(xù)性的瘧疾傳播。

在這一背景下，屠呦呦研究團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》發(fā)表文章，闡述對(duì)青蒿素耐藥現(xiàn)狀及解決方案的觀點(diǎn)。

以青蒿素及其衍生物為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法是世界衛(wèi)生組織推薦的一線抗瘧治療。青蒿素能夠快速改善寄生蟲(chóng)血癥，聯(lián)合使用的其他藥物同時(shí)有助于清除體內(nèi)殘留的瘧原蟲(chóng)。

近年來(lái)，湄公河流域的5個(gè)國(guó)家（柬埔寨、緬甸、泰國(guó)、老撾和中國(guó)）先后發(fā)現(xiàn)了青蒿琥酯用藥后瘧原蟲(chóng)清除速度減慢的跡象。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些難以消滅的瘧原蟲(chóng)的K13基因出現(xiàn)了突變。雖然K13基因突變并不完全和治療失敗風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但帶有這一突變的瘧原蟲(chóng)還是被定義為“青蒿素耐藥”型。在青蒿素聯(lián)合療法（ACTs）的標(biāo)準(zhǔn)3天療程后，感染這類瘧原蟲(chóng)的患者更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

但中國(guó)的臨床研究很快帶來(lái)了新線索。研究顯示，加強(qiáng)青蒿素劑量或許就能解決這個(gè)問(wèn)題。即便治療早期瘧原蟲(chóng)清除緩慢，持續(xù)用藥7天后仍然能夠有效治愈感染。

那么，青蒿素清除瘧原蟲(chóng)的作用延遲還應(yīng)被定義為“耐藥”嗎？無(wú)論如何，3天療程在湄公河流域都已經(jīng)不再奏效，如何應(yīng)對(duì)這一威脅才是當(dāng)務(wù)之急。

屠呦呦團(tuán)隊(duì)的建議是：在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，繼續(xù)合理、戰(zhàn)略性地使用青蒿素聯(lián)合療法仍然是、甚至可能是唯一的解決方案。這主要是基于兩方面的考慮。

一個(gè)重要的支持證據(jù)是，目前青蒿素“耐藥”表現(xiàn)為瘧原蟲(chóng)清除延遲，尚沒(méi)有完全耐藥的證據(jù)。延長(zhǎng)療程或調(diào)整聯(lián)合用藥方案后，青蒿素仍然有效。比如，在哌喹加用雙氫青蒿素效果不理想的一些地區(qū)，甲氟喹聯(lián)用青蒿琥酯可能非常有效。反觀其他出現(xiàn)耐藥問(wèn)題的藥物，即使足療程用藥后，治愈率也在下滑。這提示，瘧原蟲(chóng)對(duì)青蒿素聯(lián)合療法的敏感度下降，更在于其他成分藥物，或其與青蒿素的相互作用，而非青蒿素本身。

青蒿素的作用機(jī)制也佐證了這一點(diǎn)。最近的研究顯示，青蒿素需要鐵或血紅素才能被激活，而兩者在瘧原蟲(chóng)的滋養(yǎng)體成熟期才會(huì)達(dá)到濃度，一旦被激活，青蒿素能夠作用于多種瘧原蟲(chóng)蛋白和血紅素。這種獨(dú)特的激活和廣泛的靶向機(jī)制表明，單個(gè)蛋白質(zhì)靶標(biāo)的突變不太可能引起耐藥。

同時(shí)，青蒿素在血液中的半衰期較短，而鐵或血紅素濃度在瘧原蟲(chóng)的生命周期中波動(dòng)劇烈。這就解釋了瘧原蟲(chóng)清除延遲的現(xiàn)象，也為解決所謂“青蒿素耐藥”帶來(lái)了新思路。青蒿素具有較好的安全耐受性，在滋養(yǎng)體階段加強(qiáng)藥物劑量不失為另一種策略。

第二點(diǎn)因素是，我們有可以替代青蒿素的藥物嗎？雖然新藥研發(fā)各界在抗瘧前沿有不少進(jìn)展，但新藥開(kāi)發(fā)仍然是一個(gè)漫長(zhǎng)而艱苦的過(guò)程。螺吲哚酮類藥物是新發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)效抗瘧藥，不過(guò)，瘧原蟲(chóng)中也已經(jīng)出現(xiàn)了相關(guān)的耐藥突變。因此，將新藥與現(xiàn)有抗瘧藥聯(lián)合應(yīng)用有助于降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，但常用于聯(lián)合療法的非青蒿素類藥物往往會(huì)降低療效。

開(kāi)發(fā)出有效性、安全性和耐藥風(fēng)險(xiǎn)方面都更具優(yōu)勢(shì)的下一代藥物，在短期內(nèi)仍然是一大挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，目前青蒿素聯(lián)合療法價(jià)格低廉。因此，屠呦呦團(tuán)隊(duì)指出，在臨床應(yīng)用四十年后，青蒿素仍然是抗瘧聯(lián)合療法的首選，在偏遠(yuǎn)的贊比亞村莊，即便是青蒿琥酯栓劑單藥治療也讓瘧疾死亡率降低了96%。對(duì)目前的治療組合方案進(jìn)行優(yōu)化，限度地發(fā)揮現(xiàn)有抗瘧武器的潛力，這是目前迫切需要付諸行動(dòng)的方向。

參考資料

[1] Jigang Wang, et al., (2019). A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”. N Engl J Med, 10.1056/NEJMp1901233

[2] 瘧疾. Retrieved April 25, 2019, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria

[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015. Retrieved April 25, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2015/summary/

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