進(jìn)擊的君實(shí)，全球在美獲批臨床的BTLA單抗有多大潛力？

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來源：醫(yī)藥觀瀾

2019-04-24

今日，君實(shí)生物宣布公司自主研發(fā)的全球首個特異性針對B和T淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）的重組人源化抗BTLA單克隆抗體注射液（TAB004/JS004）已于近日獲得美國FDA藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，擬適用于晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療，包括PD-1抗體耐藥患者。這是繼特瑞普利單抗之后，君實(shí)生物第二個通過FDA的IND審批的自主研發(fā)產(chǎn)品，同時有望為君實(shí)生物在免疫組合療法的探索中增加新選擇。

新型免疫檢查點(diǎn)分子

CTLA-4和PD-1相繼上市后，圍繞免疫檢查點(diǎn)分子展開的生物藥研發(fā)越來越受歡迎。目前主要研究的熱門免疫檢查點(diǎn)分子除了CTLA-4、PD-1，還有LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA等。BTLA是表達(dá)于活化T、B淋巴細(xì)胞的一個重要的免疫檢查點(diǎn)分子，與其他免疫檢查點(diǎn)分子如PD-1和CTLA-4具有類似的結(jié)構(gòu)和相近的細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)機(jī)制。

在正常生理情況下，BTLA與其配體HVEM結(jié)合后，可以抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞的過度活化，防止免疫系統(tǒng)對自身的損傷。而在肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌和淋巴瘤等腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)HVEM，與腫瘤特異的殺傷性淋巴細(xì)胞表達(dá)的BTLA結(jié)合后，可抑制淋巴細(xì)胞的免疫功能。

作為全球第一個獲得FDA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的BTLA抗體，君實(shí)生物的JS004對抗腫瘤細(xì)胞的效果明顯。體外和體內(nèi)研究表明，JS004可以促進(jìn)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞增殖和提高淋巴細(xì)胞功能，在BTLA人源化小鼠的腫瘤模型里減輕腫瘤負(fù)荷并提高存活率。

新型聯(lián)合療法：BTLA+PD-1

在黑色素瘤患者來源的細(xì)胞體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，BTLA和PD-1通路的共同阻斷顯著增加腫瘤特異的殺傷性淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能，遠(yuǎn)優(yōu)于單獨(dú)的PD-1阻斷效果，表明BTLA通路在腫瘤微環(huán)境的激活是PD-1抗體的潛在耐藥機(jī)制之一。BTLA與抗PD-1單抗聯(lián)合使用有可能進(jìn)一步提高免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的療效，擴(kuò)大免疫治療地受益人群。

此次JS004在美獲批臨床試驗(yàn)，則有望為君實(shí)生物提供一種免疫組合療法的新選擇：BTLA+PD-1。在此之前，君實(shí)生物就公司首個上市的特瑞普利單抗與百泰生物、和記黃埔醫(yī)藥兩家公司達(dá)成合作，分別探索PD-1+尼妥珠單抗在晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者上，以及PD-1+索凡替尼在晚期實(shí)體瘤患者上的效果。

據(jù)悉，君實(shí)生物計(jì)劃在PD-1抗體耐藥的實(shí)體瘤病人里展開JS004的1期爬坡試驗(yàn)，并在1期擴(kuò)展組進(jìn)行與特瑞普利單抗的聯(lián)合治療的嘗試。我們期待這款新藥和新的免疫治療組合能夠獲得喜人的臨床數(shù)據(jù)，從而為更多的癌癥患者提供新的治療選擇。

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