前情回顧：伯爵啰啰嗦嗦那么久，Hatch-Waxman法案終于出來了。但是這個法案帶來的，不是一個仿制藥的起飛，而是造成了FDA和整個仿制藥行業(yè)的墮落！這次特別為各位奉上好萊塢級別的大片："仿制藥丑聞"。

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       蛻變的白頭鷹（VI）

                                              --從混亂之治到冰封王座

       六、仿制藥丑聞

       在Hatch-Waxman法案在1984年開始實施，從1984年到1989年五年時間，一直在發(fā)揮著巨大的作用，包括保護創(chuàng)新機制，控制醫(yī)療支出（在后文中伯爵會和大家講一下美國醫(yī)生開處方時候?qū)τ诜轮扑幒驮兴幍倪x擇），解決用藥短缺，保證原研藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)之間的利益平衡等等方方面面，都維持了多方共贏。包括羅納德里根，愛德華肯尼迪以及后來的喬治沃克布什幾乎所有人都認為這是一個近乎完美的法案，它在公眾健康，監(jiān)管法規(guī)以及市場競爭三者之間達到了一個的平衡點。其實關(guān)于藥品行業(yè)發(fā)展的情況，我本人一直很不感冒用那么多藥物經(jīng)濟學理論，建立這樣那樣的模型，然后模擬分析，最后拿出一大堆的數(shù)學公式和曲線圖譜來分析，得出一個結(jié)論。"所有的科學理論，都必須以兒童都能明白的表述講清楚--阿爾伯特愛因斯坦"。不僅僅是科學理論，哪怕是社科理論，人文科學，經(jīng)濟，法律，歷史等等一切的學問知識，必須用簡單的話描述清楚，只有這樣才能普及和推廣。如果那些專家整天用高深拗口的詞匯組成一些違法語法邏輯的語句，伯爵深度懷疑他們的初衷是為了表現(xiàn)自己深不可測還是為了忽悠人民群眾！

       基于上述原因，伯爵認為，評價一個藥品怎么樣，有一個簡單粗暴的方法，根據(jù)時間線的長度來看它的處方量，這可以很直觀的判斷，過去，現(xiàn)在和將來的發(fā)展情況。我們可以看一下IMS的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，1984年以前美國處方量中仿制藥僅僅占有18.6%，而到了1989年，這個數(shù)據(jù)漲到了近30%，而后來到2014年占到了86%，到2020年，將達到92%。

       仿制藥如此瘋狂的增長，其中有一點符合Hatch Waxman法案中第（4）類情況的首仿藥，批準以后就是180天的市場獨占期。6個月的市場獨占期對于一個仿制藥企業(yè)來說太具有吸引力了。FDA為了保證公平公正，也采取"第一個遞交，第一個審評"（First in, first reviewed）。當時對整個仿制藥行業(yè)有過一個簡單的估算，首仿獨占期意味著上百萬甚至上千萬美元的潛在收益。于是，一場仿制藥開發(fā)，申報，批準的比賽開始了。但是所謂成也蕭何，敗也蕭何。"如果有10％的利潤，資本就保證到處被使用；有20％的利潤，資本就活躍起來；有50％的利潤，資本就鋌而走險；為了的利潤，資本就敢踐踏一切人間法律；有300％的利潤，資本就敢犯任何罪行，甚至冒絞首的危險。"--托·約·登寧（馬克思只是把這段話引用到了《資本論》）。仿制藥丑聞就在這個開發(fā)、申報、批準大賽中爆發(fā)了。

       1989年7月，著名的仿制藥企業(yè)邁蘭公司Mylan發(fā)現(xiàn)自己申報的仿制藥一直沒有批準，而競爭對手的申報雖然申報比自己晚，但是卻接二連三早于自己的產(chǎn)品上市。于是邁蘭董事長開始著手調(diào)查是不是FDA在里面玩貓膩。要說邁蘭也挺厲害，直接找FDA打公文的話，顯然效果不大，于是他們請來私家偵探，對FDA仿制藥審評辦公室也就是大名鼎鼎的OGD（Office of Generic Drugs）的所有人員進行調(diào)查。

       這些柯南們的調(diào)查方法其實沒有好萊塢大片中那么高大上，他們就是專職翻垃圾桶的，直接跟蹤這些FDA的官員，搜集他們倒掉的垃圾。雖然比較臟比較累，但是世界上有價值的東西都是在狼狽不堪的環(huán)境里發(fā)現(xiàn)的。就連FDA本身也就是從醫(yī)藥行業(yè)的垃圾堆里誕生的。當時FDA官員們都是偷腥的貓，偷吃魚了也沒把嘴巴擦干凈，于是行賄受賄的證據(jù)，虛假的申報資料，各類奢侈品賬單，高檔酒店消費記錄，帶有醫(yī)藥公司logo的禮品，五花八門。相比于其他國家專業(yè)行賄受賄的案子，反腐機構(gòu)需要花費那么大的人力和物力去調(diào)查取證，在美國幾個私家偵探撿幾次垃圾就可以搞定了。所以呀，F(xiàn)DA這幫官員，在貪污受賄方面，哪怕是和當時華盛頓的其他公職人員，包括布什總統(tǒng)的親戚們相比，也是貪腐能力最差的一屆官員：這屆老虎不行?。?/p>

       另外說個題外話，翻垃圾桶這個技能后來被一幫記者學到了，于是就有了一大幫娛樂記者專門翻好萊塢大明星垃圾桶的故事。伯爵想想，這些記者去翻垃圾桶，和流浪狗在垃圾桶找吃的挺像，所以大概也叫做狗仔隊的原因吧。接下來就好辦了，因為在美國，私家偵探的證據(jù)是可以作為法律審判依據(jù)的，所以邁蘭公司把這些證據(jù)都給了國會司法委員會。于是幾張廢紙即將引起了FDA和整個仿制藥行業(yè)的大地震，所謂蝴蝶效應(yīng)就是這個吧。

       當時司法委員會主席密西西比州民主黨議員約翰丁格爾（John Dingell）親自操辦此案。在此之前，國會和華盛頓就對FDA很不待見，因為從1984年開始到1989年，不停有企業(yè)對議員們抱怨FDA的腐敗和官僚，但是鮮有企業(yè)拿出證據(jù)（主要是因為不敢）。所以華盛頓的官員們對FDA雖然不喜歡，但是也沒辦法。而FDA對這些官員的態(tài)度可以概括為：我就喜歡看你討厭我又干不掉我的樣子，你來咬我啊，咬我啊~~~。沒想到這次真咬過來了，而且差點把他們仿制藥辦公室部長給咬死。

       丁格爾收到這些資料后立刻摩拳擦掌，據(jù)說當時有人看到丁格爾不停的自言自語"終于可以整死那幫狗娘養(yǎng)的了"。于是他立刻領(lǐng)導(dǎo)國會的能源和商業(yè)監(jiān)督委員會，當然還和FDA一起組成調(diào)查小組，開始調(diào)查FDA。在調(diào)查前，丁格爾對媒體和行業(yè)信誓旦旦："我的調(diào)查是強有力的消毒劑，將讓所有犯罪都暴露在陽光下曝曬。"老爺子一語成讖，陽光下曝曬，越曬越爛！

       首先是接受賄賂而改變審評排隊次序。1989年8月份，兩位FDA官員在委員會上作證：他們接受一家叫做Superpharm的仿制藥公司數(shù)十個個裝有幾千美元的牛皮紙信封，作為交換，他們故意拖延了這家仿制藥競爭對手的產(chǎn)品審評，并通過利用法規(guī)，加速Superpharm的產(chǎn)品審批。

       其次是虛假申報。由于仿制藥申報需要和原研產(chǎn)品做生物等效性，但是很多仿制藥企業(yè)根本沒有做這個研究，生物等效性外包給CRO公司，并且授意CRO公司編造相關(guān)數(shù)據(jù)。比如在調(diào)查仿制藥商Vitarine時，Vitarine承認他們仿制史克制藥（即后來的GSK）的降壓藥Dyazide，但是在做生物等效性試驗時，使用的產(chǎn)品是史克自己的Dyazide，只是把膠囊上的標記去掉，改成Vitarine，對研究者說這個就是Vitarine的Dyazide。而FDA批準這個產(chǎn)品上市，在申報資料中，所有的等效性數(shù)據(jù)都是Dyazide，Vitarine自己的產(chǎn)品沒有做過研究。這個讓丁格爾及其憤怒。在這個過程中，大量的CRO配合作假也被挖了出來，當時一個叫做Pharmakinetics 的CRO公司，簡直專職幫助仿制藥企業(yè)設(shè)計合格生物等效性試驗的方案同時編造足可以亂真的試驗數(shù)據(jù)，同時還兼職拉皮條，介紹企業(yè)和FDA的官員認識，方便打點溝通。另外，這里還需要介紹一下我們的老朋友，上一篇文章中的主角Bolar公司。當時Bolar仿制山德士（Sandoz）的鎮(zhèn)定劑Mellaril甲硫噠嗪。相比于Vitarine還知道要把史克膠囊上的標志去掉，換上自己的。Bolar直接就拿砂紙打磨一下Mellaril片劑上"S"的刻痕，而且都沒有打磨干凈。僅僅需要放大鏡看一下，就能看到上面殘留模模糊糊的"S"。當時的調(diào)查小組都氣樂了："連造假都這么不專業(yè)。"這屆造假不行??！這些事情僅僅是冰山一角，而且不僅僅發(fā)生在成人用藥上面，在嬰兒用的藥品上也是一樣。

       在這一篇的故事里還需要講一下當時仿制藥辦公室的部長，發(fā)生了這么大的事情，部長先生當然不能置身事外。于是這個事件中最悲催的背鍋俠出現(xiàn)了：馬文賽夫博士（Marvin Seife）。他的確是個背鍋俠。賽夫是FDA第一位仿制藥辦公室部長，根據(jù)美國作家Jermy A.Greene的文章《仿制藥，現(xiàn)在醫(yī)學的去品牌藥之沒有免費的午餐》中描述這個猶太人干凈整潔并且嚴謹科學，透露著新英格蘭的氣質(zhì)。他總是穿著一件卡地亞的毛衣，雖然胳膊肘上有一個洞。

       在1987年，賽夫和一個仿制藥公司的總經(jīng)理吃午飯，吃完以后，這位總經(jīng)理買單，總共59.2美元。但是賽夫犯了一個致命的錯誤，他沒有向FDA報告這件事。兩年后，1989年丁格爾開始調(diào)查FDA，于是賽夫先生倒了血霉。1990年10月，就因為那頓午餐，他被指控受賄。丁格爾手中的那個仿制藥總經(jīng)理信用卡刷卡記錄。由于塞夫事先曾經(jīng)宣誓：他從未與制藥界人士吃過飯。于是，他還犯有做"偽證"罪。法院判他在住地附近（圣安東尼市，德克薩斯）監(jiān)獄服刑10個月。塞夫在指定的時間來到大春天（Big Spring）管教所服刑，大春天完全沒有打算給賽夫春天般的溫暖。由于沒有塞夫的個人記錄，也沒有轉(zhuǎn)到附近中等監(jiān)獄（medium-security prison)轉(zhuǎn)獄通知，大春天就把賽夫關(guān)進了隔離間，他穿上了標準罪犯的囚服。塞夫患有糖尿病，并伴有股骨頭缺血性壞死，每天要用胰島素，結(jié)果兩只腳腫得和豬蹄一樣，之后腳部潰瘍，迅速感染，發(fā)展到整條左腿。賽夫提出治療申請，大春天兩周都沒走完程序，耽誤治療，急速發(fā)展成壞疽。到最后沒辦法了，才轉(zhuǎn)到附近的醫(yī)院，左腿做了膝下截肢。更糟糕的是，耽誤時間太久，引起了血液感染，導(dǎo)致感染性休克，腎 臟衰歇，心臟衰歇，肺炎，呼吸衰竭，昏迷……ICU住三周，右腳的腳趾也切掉了。不過謝天謝地，賽夫先生的命保住了，離開ICU，再轉(zhuǎn)回監(jiān)獄，有了單間，有了自己的衣服。

       賽夫在監(jiān)獄中給家人寫信："在我身上發(fā)生的事情恐怕是地球上最為恐怖的事件，幾乎要了我的命！我贏得了所有的獎勵，我是聯(lián)邦政府中最敬業(yè)的雇員之一。他們說我充滿朝氣。但你看他們對我做了些什么？除了毀掉我的名聲，還要讓我死！30年！我把全部生命奉獻給了公共服務(wù)事業(yè)。我花了25萬美元為我自己辯護，這可是我自己的錢！而仿制藥的那些混蛋們卻合理合法地賺錢！……其實，在私下，華盛頓的每一個人都在打劫這個國家。從報紙上，我知道喬治.布什的兒子們就在干這些事。他們無處不在……而我又干了些什么？我真的沒犯法，就是吃了頓倒霉的午餐！"

       最后說說仿制藥丑聞的結(jié)果：

       ? FDA：整個過程中42名人員包括FDA官員，仿制藥企業(yè)高管以及CRO負責人還有10家公司被定罪并且遭到嚴懲。FDA仿制藥辦公室部長以及4位仿制藥審評員被判刑。FDA局長弗蘭克.愛德華.楊（Frank Edward Young）辭職。

       ? 行業(yè)：委員會調(diào)查39個仿制藥公司，大約只有6個公司是無罪或者沒有污點的（about a half dozen appear to be free of criminal or regulatory taint），這些有犯罪的公司，比如Bolar和Vitarine被美國仿制藥協(xié)會趕出仿制藥領(lǐng)域，相關(guān)人士終身不得從事醫(yī)藥行業(yè)。

       ? 美國民眾：1989年10月，蓋洛普（Gallup）做了一個樣本量為1009位覆蓋美國全年齡段民眾的統(tǒng)計，統(tǒng)計結(jié)果顯示51%的美國人害怕仿制藥達不到原研藥的標準，71%的美國人明確仿制藥丑聞已經(jīng)明顯影響到他們對FDA以及仿制藥的信心。當時有一份行業(yè)報告，說明了民眾的心態(tài)："每一個人都害怕FDA，而且怕的要死，因為他們知道FDA意味著做生意！"（They know the FDA means business?。?/p>

       面對這樣的情況，當時的老布什總統(tǒng)開始親自掛帥解決仿制藥問題。首先命令FDA全盤調(diào)查已經(jīng)批準的仿制藥，而FDA幾乎也快奔潰了，他們放下了手頭幾乎所有的，開始以異乎尋常激進的方式徹底根除腐敗并且重建美國人民對仿制藥和FDA的信心。

       首先，F(xiàn)DA組織人馬，從30種處方量的仿制藥中抽查了2550種仿制藥樣品和成品，逐一進行樣品質(zhì)量分析測試；對36家的仿制藥企業(yè)和12家外包生產(chǎn)廠家，進行現(xiàn)場考核和注冊材料抽查。結(jié)果，F(xiàn)DA動用了17個檢測中心，300多名專業(yè)人員對市場30%的藥品進行分析測試，發(fā)現(xiàn)僅有27個產(chǎn)品不合格，占測試樣品的1%。

       對于24種治療窗狹窄的藥品，進行至少3批生產(chǎn)批次的抽樣調(diào)查。接受測試的429個樣品，既有仿制藥，也有原研藥，其中只有很少一部分樣品測試不符合美國藥典標準。

       對于GMP生產(chǎn)管理的不規(guī)范問題，在仿制藥和原研藥企業(yè)的發(fā)生率幾乎相同。鑒于上述事實和數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA相信"仿制藥丑聞"基本屬于個案，并未涉及到全行業(yè)的仿制藥產(chǎn)品質(zhì)量和安全問題。此時，仿制藥企業(yè)終于松了一口氣。

       從上面的自查結(jié)果顯示，仿制藥丑聞的責任不完全是仿制藥企業(yè)的，蒼蠅不叮無縫的蛋，制藥企業(yè)帶壞官員這一點客觀存在，但是如果FDA有相應(yīng)的機制，并且整個國家的監(jiān)管法制體系對此有明確約束和懲罰，那么這個風險就能被降到。這個時候需要的是刮骨療毒的勇氣和決心。于是美國政治體制中最強大的一面：自我更新和自我修復(fù)能力，又一次被激發(fā)了，再接下來的故事中，美國國會即將針對仿制藥丑聞，重新對Hatch-Waxman法案重新提出補充法案，從而幫助美國的仿制藥真正起飛，并且成為全球的領(lǐng)頭羊。

       敬請期待蛻變的白頭鷹（VII）蛻變和重生

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