輝瑞與合作伙伴禮來近日公布了非阿 片類新型止痛藥tanezumab治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）III期臨床研究（A4091058）的頂線結(jié)果。該研究旨在比較兩種劑量tanezumab（2.5mg和5mg）與非甾體抗炎藥（NSAID）治療中度至重度髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)OA患者56周的療效和長期（80周）安全性。結(jié)果顯示，僅高劑量tanezumab表現(xiàn)出顯著療效，但同時關(guān)節(jié)安全事件發(fā)生率明顯升高。
A4091058是一項隨機、雙盲、陽性藥物對照、多中心、平行組研究，在中重度OA患者中開展，評估了tanezumab皮下注射給藥相對于口服NSAID治療56周的安全性和療效。研究在全球（包括美國、歐洲、亞洲、拉丁美洲）開展，共入組3021例患者，這些患者對對乙酰氨基酚和曲馬多或阿 片類藥物（或不愿服用阿 片類藥物）治療疼痛緩解不足或?qū)@些藥物不耐受，在篩查進入研究前接受穩(wěn)定劑量NSAID治療并且在隨機化分組前至少從中獲得了一定治療受益?；颊咂骄加蠴A約8年時間，基線為西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）疼痛評分7分（總分10分），研究開始時患者還報告疼痛對其日常生活中的功能產(chǎn)生了顯著的影響。
患者以1:1:1的比例隨機分組，在56周治療期內(nèi)接受兩種劑量tanezumab（2.5mg和5mg，每8周一次皮下注射）或口服NSAID（萘普生500mg、塞來昔布100mg或雙氯芬酸緩釋75mg，每日口服兩次）；研究還包括24周安全隨訪期。研究主要安全終點是評估80周期間（56周治療期+24周安全隨訪期）的關(guān)節(jié)安全性，包括對快速進行性骨關(guān)節(jié)炎（RPOA）1型或2型、軟骨下功能不全骨折、原發(fā)性骨壞死或病理性骨折判定結(jié)果的綜合衡量。共同主要療效終點評估了從基線至第16周WOMAC疼痛分量表、WOMAC機體功能分量表、患者對OA總體評估（PGA）的變化。
結(jié)果顯示，在第16周療效分析時，與NSAID治療組相比，高劑量（5mg）tanezumab治療組達到了三個共同主要終點中的兩個：疼痛和機體功能表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善，但患者對OA總體評估的變化沒有達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。而低劑量（2.5mg）tanezumab治療組與NSAID治療組相比在疼痛、機體功能、患者對OA總體評估均沒有達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。
研究中有10例患者死亡，9例發(fā)生在tanezumab治療組、1例發(fā)生在NSAID治療組，無一例被認為與治療相關(guān)：5例發(fā)生在治療期間，5例發(fā)生在治療期后。第80周開展的安全性分析顯示，與NSAID治療組相比，tanezumab治療組關(guān)節(jié)安全事件發(fā)生率更高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
具體數(shù)據(jù)為，主要復(fù)合關(guān)節(jié)安全性終點的發(fā)生率：tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別為7.1%、3.8%、1.5%。RPOA占復(fù)合關(guān)節(jié)安全終點觀察到的大多數(shù)事件，在tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組發(fā)生率分別為6.3%、3.2%、1.2%。tanezumab治療組觀察到的大多數(shù)RPOA事件（81%）為RPOA 1型。tanezumab 5mg組發(fā)生1例骨壞死，2.5mg組或NSAID組未發(fā)生。tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別發(fā)生7例、6例、4例軟骨下功能不全性骨折，各組未發(fā)生病理性骨折。關(guān)節(jié)置換率方面，tanezumab 5mg組、2.5mg組、NSAID組分別為8.0%、5.3%、2.6%。
輝瑞全球產(chǎn)品開發(fā)部tanezumab開發(fā)團隊負責(zé)人Ken Verburg表示，“我們正在依據(jù)近期的III期結(jié)果分析這些安全發(fā)現(xiàn)，以評估tanezumab下一步可能采取的措施。我們計劃與監(jiān)管部門一起審查我們的tanezumab臨床開發(fā)項目的全部數(shù)據(jù)。”
禮來生物醫(yī)藥總裁Christi Shaw表示，“禮來和輝瑞認識到骨關(guān)節(jié)炎患者群體中存在的巨大未滿足醫(yī)療需求，我們致力于了解來自這些研究的結(jié)果。”
NGF抑制劑類止痛藥：安全問題10年后再現(xiàn)，未來的路要走向何方？
Tanezumab是一種人源化單克隆抗體，選擇性靶向結(jié)合并抑制神經(jīng)生長因子（NGF）發(fā)揮作用。在受傷、炎癥或慢性疼痛時，體內(nèi)NGF水平升高。通過選擇性抑制NGF，該藥物可有助于阻止肌肉、皮膚和器官產(chǎn)生的疼痛信號到達脊髓和大腦。tanezumab具有一種新的作用機制，與阿 片類藥物和其他鎮(zhèn)痛藥（包括NSAID）不同。在迄今為止的研究中，tanezumab還沒有觀察到成癮、誤用或依賴的風(fēng)險。
Tanezumab由輝瑞研制，2013年禮來與其簽訂18億美元協(xié)議進行共同開發(fā)和商業(yè)化。2017年6月，美國FDA授予該藥治療OA及慢性下腰痛(CLBP)的快速通道資格。
值得一提的是，在過去一年tanezumab已通過了一系列的III期臨床研究，在三項OA和CLAP研究中至少一種劑量達到了主要終點。然而，這些研究也未能消除長期存在的安全問題。這些問題在大約10年前就曾在NGF抑制劑領(lǐng)域出現(xiàn)。
輝瑞和禮來此次公布的數(shù)據(jù)，進一步指明了NGF抑制劑的安全問題，同時也增加了行業(yè)對tanezumab療效的質(zhì)疑。這促使Wolfe Research分析師Tim Anderson對該藥的前景敲響了警鐘：“對我們而言，這款藥物的命運很可能已經(jīng)結(jié)束了，首先是從監(jiān)管角度，其次是商業(yè)角度。”
此次臨床顯現(xiàn)出的安全問題與早期對NGF抑制劑的研究一致，這類藥物在十年前就因接受實驗藥物的患者關(guān)節(jié)置換率較高而不被看好。從那時起，對阿 片類止痛藥造成傷害的不斷提高的警報已經(jīng)造成了對非成癮止痛藥的迫切需求，這意味著過去監(jiān)管機構(gòu)、醫(yī)生和患者認為不可容忍的不良事件現(xiàn)在可能是可以接受的。
然而，即使考慮到tanezumab的這一有利環(huán)境，禮來和輝瑞對最新數(shù)據(jù)以及對這款NGF抑制劑前景影響的反應(yīng)也很低調(diào)。目前，再生元和梯瓦也有一款NGF抑制劑fasinumab處于后期臨床開發(fā)。Tanezumab再次呈現(xiàn)的關(guān)節(jié)安全事件無疑也會對該藥的前景帶來影響。
文章參考來源：
1、Pfizer and Lilly Announce Top-Line Results From Long-Term Phase 3 Study of Tanezumab in Patients With Osteoarthritis
2、RIP tanezumab? Eli Lilly, Pfizer spotlight alarming safety data for NGF pain drug in PhIII
3、Lilly, Pfizer's phase 3 pain data show mixed efficacy, clear safety issues
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