Science子刊：三陰性乳腺癌耐受化療竟是可逆的

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來源：生物探索

2019-04-22

三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞對一線或新輔助化療產(chǎn)生耐藥性，不是通過獲得永久性的適應(yīng)性，而是通過短暫地開啟保護(hù)細(xì)胞的分子通路。

據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，今年約有26.8萬名女性被診斷患有乳腺癌，其中15％-20％患有三陰性乳腺癌（TNBC）。TNBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是新輔助化療，然后進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤。現(xiàn)代化療對近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效。然而，剩下的一半女性不會對新輔助化療做出響應(yīng)，目前還沒有批準(zhǔn)的治療方法來改善她們的預(yù)后。

近日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞對一線或新輔助化療產(chǎn)生耐藥性，不是通過獲得永久性的適應(yīng)性，而是短暫地開啟保護(hù)細(xì)胞的分子通路。在這些被激活的途徑中，有一個代謝過程，被稱為氧化磷酸化，這有助于研究者開發(fā)小分子藥物靶向。

該研究發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上。這項研究還發(fā)現(xiàn)了一個弱點，可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。

通訊作者、實驗放射腫瘤學(xué)教授Helen Piwnica-Worms說，“對化療沒有完全反應(yīng)的女性患者來說，這種疾病的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險要高得多。”

只有了解腫瘤細(xì)胞如何產(chǎn)生耐藥性，研究人員才能找到更好的治療耐藥性疾病的新靶點。為了研究TNBC細(xì)胞是如何對治療產(chǎn)生抗性，研究人員利用登記的患者腫瘤樣本，創(chuàng)建了患者來源異種移植物（PDXs）的小鼠模型。

Piwnica-Worm的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了幾種PDX模型，它們一開始對化療有反應(yīng)，但最終產(chǎn)生了耐藥性，并恢復(fù)了腫瘤的生長。然而，如果停止治療，殘余腫瘤再次對化療敏感，說明耐藥性是暫時的。

在顯微鏡下，腫瘤在治療過程中表現(xiàn)出明顯的變化，但再生腫瘤與治療前相似。此外，對單個腫瘤細(xì)胞的分析顯示，治療后腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性保持不變，這表明化療并沒有選擇一小部分耐藥細(xì)胞。

基因表達(dá)變化的表征揭示了一組作為耐藥狀態(tài)的一部分被激活的通路，這些通路在停止化療時被關(guān)閉。研究人員證實，這些分子變化中的許多都反映在取自患者的活檢中。

為了尋找新治療靶點，研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞依賴于氧化磷酸化來產(chǎn)生能量。在化療后用IACS-10759治療PDX小鼠時，研究人員觀察到協(xié)同效應(yīng)，這提示化療序貫治療和IACS-10759可以延長治療反應(yīng)時間。IACS-10579目前正在進(jìn)行多種血液學(xué)和實體癌癥類型的臨床試驗。

Piwnica-Worms表示， “我們的研究提供了一個令人信服的理論基礎(chǔ)，來定義使三陰性乳腺癌能夠在化療治療后存活下來的其他特性，這樣就可以開發(fā)聯(lián)合療法來根除這種疾病。我們希望以后可以避免對耐藥患者使用化療，而是采用靶向治療，以減少不必要的治療和嚴(yán)重的副作用。”

參考文獻(xiàn)：

Triple negative breast cancers can adopt reversible state that is resistant to chemotherapy

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