免疫療法與DDR抑制劑雙劍合璧！小細(xì)胞肺癌的絕殺之路

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來源：biodiscover

2019-04-17

德州大學(xué)安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑聯(lián)合DNA損傷修復(fù)（DDR）抑制劑DDR能夠快速啟動免疫反應(yīng)，使之前耐藥的非小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞對免疫治療敏感。

在美國，SCLC（非小細(xì)胞肺癌）占所有診斷肺癌的15%，每年有30,000新發(fā)病例。在過去的30年中，晚期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法一直是化療。然而，這些患者易復(fù)發(fā)，并且平均生存期只有12個(gè)月?，F(xiàn)在免疫療法與化療組合的方式成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但只有很小一部分人能夠獲益。

來自德克薩斯州休斯頓德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員此前研究發(fā)現(xiàn)，使用多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑和檢查點(diǎn)激酶1（CHK1）抑制劑可以來阻斷在SCLC中具有高活性的DDR途徑。

于是，他們預(yù)測，如果將PARP抑制劑或其他導(dǎo)致DNA損傷的藥物與免疫療法相結(jié)合，對免疫療法的反應(yīng)可能更大。

結(jié)果正如他們所料。“我們發(fā)現(xiàn)，如果我們在免疫治療中加入PARP或CHK1抑制劑，我們就會發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯縮小。事實(shí)上，在某些情況下，腫瘤完全消失。”該研究的通訊作者、胸部/頭頸部腫瘤內(nèi)科副教授Lauren Averett Byers如是說。該研究結(jié)果發(fā)表于《CANCER DISCOVERY》。

免疫療法與DDR抑制劑

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1020

此外，他們還發(fā)現(xiàn)免疫療法/ PARP抑制劑組合的治療小鼠1周左右，其腫瘤完全消失。免疫療法/ CHK1聯(lián)合療法治療的60％的小鼠腫瘤完全消失。

在這個(gè)模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)DDR抑制劑刺激干擾素基因（STING）通路，STING通路負(fù)責(zé)監(jiān)測病毒或細(xì)菌感染信號，由此控制由DDR抑制劑激活的免疫應(yīng)答，并導(dǎo)致腫瘤中免疫細(xì)胞數(shù)量增加。具體而言，就是包括CXCL10和CCL5在內(nèi)的趨化因子水平增加，并促使細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞活化。此外，DNA損傷導(dǎo)致STING途徑產(chǎn)生反應(yīng)并激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)SCLC細(xì)胞對免疫療法的反應(yīng)。

Byers說：“我認(rèn)為這項(xiàng)研究的結(jié)果非常具有說服力，因?yàn)橥ㄟ^靶向治療與免疫治療相結(jié)合，抗癌療效顯著增強(qiáng)。而且我們的研究結(jié)果可以很快投入應(yīng)用，讓更多的患者獲益，甚至可以有效治療BRCA 突變?nèi)橄侔┖吐殉舶┑绕渌愋偷陌┌Y。”

資料來源：

[1] Immunotherapy plus DDR inhibitors may prime SCLCs for better response

[2] Targeting DNA damage response promotes anti-tumor immunity through STING-mediated T-cell activation in small cell lung cancer

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