SGLT2金礦越挖越大坎格列凈顯示慢性腎病療效

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來源：美中藥源

2019-04-17

15日，NEJM發(fā)表了強生SGLT2抑制劑坎格列凈在一個慢性腎?。–KD）的三期臨床試驗結(jié)果。這個叫做CREDENCE的臨床試驗招募4400位患有CKD（GFR 30-90毫升/分鐘/1.73平米體表面）的糖尿病患者，在腎素-血管緊張素抑制劑背景上分別使用坎格列凈和安慰劑。

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15日，NEJM發(fā)表了強生SGLT2抑制劑坎格列凈在一個慢性腎?。–KD）的三期臨床試驗結(jié)果。這個叫做CREDENCE的臨床試驗招募4400位患有CKD（GFR 30-90毫升/分鐘/1.73平米體表面）的糖尿病患者，在腎素-血管緊張素抑制劑背景上分別使用坎格列凈和安慰劑。平均跟蹤2.62年坎格列凈比安慰劑降低30%由晚期腎病（ESKD）、腎功能、腎/心臟死亡組成的復(fù)合終點、達到試驗一級終點，其中ESKD風(fēng)險降低32%。二級終點收益包括心血管死亡/住院風(fēng)險下降20%，心衰住院風(fēng)險下降39%。兩組截肢風(fēng)險類似。

藥源解析

CKD是個可能比NASH還要大的市場，據(jù)估計10%人口有不同程度CKD。全球每年有500-1000萬患者死于腎衰竭，僅美國就有50萬患者需要腎透析。但腎一向不如肝、腦、心臟等關(guān)鍵器官受到制藥界重視，目前沒有針對CKD的藥物，主要控制手段是降糖、降壓藥物。但這個試驗中HbA1c降低并不多、只有0.25%，所以收益不太可能來自降糖?？哺窳袃艚M血壓、體重也低于對照，但這些變化也不顯著。腎病與心臟和骨骼關(guān)系密切，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腎功能與腸胃、肺功能也偶聯(lián)在一起。當(dāng)然嚴(yán)格講人體是所有器官的綜合體，都相互關(guān)聯(lián)。事實上現(xiàn)在有假說認(rèn)為SGLT2抑制劑的腎收益可能來自對能量代謝和炎癥反應(yīng)的改善，也有證據(jù)顯示腎微環(huán)境的改進、如腎小球內(nèi)壓的降低也可能是療效來源之一。

SGLT2可能是調(diào)的靶點之一、算是靶點中的掃地僧。SGLT抑制劑最早作為糖尿病藥物開發(fā)，后來三個SGLT2抑制劑在大型心血管安全性試驗中顯示能降低CV風(fēng)險、主要是心衰風(fēng)險，說明這很可能是個家族療效。至少恩格列凈已經(jīng)開始了心衰的三期臨床、這也是個新藥少見的大適應(yīng)癥，如果成功可能上市成為一類新型心衰藥物。今天這個試驗表明SGLT2抑制劑可能在CKD治療中有一席之地，每22個患者用藥2.5年可以避免一例一級終點事件、這是非常顯著的療效。雖然現(xiàn)在還不清楚SGLT2到底為何有如此強大勢力，但這個當(dāng)年降糖都不太被看好的機理似乎確實和肥胖一樣可能是慢性病的一個總開關(guān)。

臨床觀察曾是早期藥物發(fā)現(xiàn)的重要途經(jīng)，但現(xiàn)在已經(jīng)不是主流模式。雖然氯胺酮、氟苯丙胺這樣的發(fā)現(xiàn)時有發(fā)生，但SGLT2抑制劑這樣在心衰、CKD等超大適應(yīng)癥的意外療效并不常見，這可能是近20年最重要的臨床發(fā)現(xiàn)之一。這在一定程度上要歸功于2007年Steve Nissen對羅格列酮心血管風(fēng)險的薈萃分析，直接導(dǎo)致FDA對糖尿病、減肥藥心血管安全性要求的新政。正是這個要求發(fā)現(xiàn)了SGLT2抑制劑的心血管收益，亞組分析顯示有腎功能收益，所以才有了在更高危CKD患者的CREDENCE試驗。這個試驗篩選了一萬多患者，歷時5年、如果沒有安全性試驗的臨床信號僅憑機理很少有人敢做這樣昂貴的大試驗。這個事情也反映了現(xiàn)在新藥發(fā)現(xiàn)還是個靠天吃飯的行當(dāng)。如果以后有人問你如何找到一個全新機理CKD藥物，你可以故作深沉地說恐怕你要首先要上市一類有CV風(fēng)險的糖尿病藥物（i.e., PPAR激動劑）。

雖然現(xiàn)在來自臨床偶然發(fā)現(xiàn)的藥物不常見了，但現(xiàn)在的技術(shù)可比以前進步多了、可以更有效地搞清作用機制?；瘜W(xué)生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展可以快速找到哪個靶點、哪條通路是療效來源。這個通路上的其它調(diào)控節(jié)點則可能作為心衰、CKD這樣20年才有一個新藥上市大病種的新靶點。這個從bench到bedside再回到bench的模式比從動物基因敲除靶點開始的主流模式更有效，希望這個發(fā)現(xiàn)能為慢性病患者提供更新藥物。

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