Vitamin D類衍生物藥物開發(fā)：還有很多寶藏值得挖掘

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作者：覓苓來源：CPhI制藥在線

2019-04-17

隨著現代藥物合成等藥物開發(fā)技術的提高，Vitamin D已經擁有3000種以上活性合成衍生物，且有許多已經成功上市。下面讓我們一起來看一下具體情況。

Vitamin D（維生素D）是一類固醇類衍生物，長期以來被用于佝僂病的預防和治療，因此也常被稱作抗佝僂病維生素。天然維生素D有5種化合物，其中藥用最多的為Vitamin D2和Vitamin D3。當然，隨著現代藥物合成等藥物開發(fā)技術的提高，Vitamin D已經擁有3000種以上活性合成衍生物，且有許多已經成功上市。下面讓我們一起來看一下具體情況。

從開發(fā)的歷程來看，維生素D的發(fā)現得益于人們與佝僂癥的抗爭。早在19世紀初期，人類就開始使用魚肝油來治療佝僂病。但直到20世紀初，佝僂病才被意識到是一種營養(yǎng)缺乏癥，但最初被認為是Vitamin A缺乏導致。1930年，德國格廷根（Gottingen）大學的A.Windaus教授首次確定了Vitamin D的分子結構。之后，由紫外線照射麥角固醇而得到Vitamin D2的機制，以及Vitamin D3的結構也相繼被發(fā)現和證明。由此，人類對Vitamin D的相關應用越來越多。

Vitamin D重要上市衍生物

圖一 Vitamin D重要上市衍生物

圖一展示了多個Vitamin D的重要上市衍生物，為了方面讀者快速了解這些上市分子的主要信息，筆者通過下面表格為大家梳理了這些藥物分子的重要方面。

表二 14個重要Vitamin D衍生物相關信息

藥物名稱	適應癥	主要品牌及生產公司
Calciferol（鈣化醇，Vitamin D3）	佝僂病等維生素D缺乏疾病的預防	Vigantol（拜耳） Delsterol（杜邦） Duphafral-D3（多家制藥公司） Lutavit D3（BASF） Vi-D3 Videkhol Vigosan（多家制藥公司）
Ergocalciferol（麥角鈣化醇，Vitamin D2）	佝僂病等維生素D缺乏疾病的預防	Drisdol（Validus Pharmaceuticals）
Calcidiol	慢性低鈣血癥腎性骨營養(yǎng)不良佝僂病	Calderol（Upjohn） Hidroferol（Faes Farma） Dedrogyl（Roussel） Hidroferol（Faes Farma）
Calcitriol	腎性骨營養(yǎng)不良骨質疏松癥牛皮癬	Rocatrol（羅氏） Calcijex（Abbott） Rocatrol（羅氏） Silkis（Galderma）
Calcipotriol	牛皮癬	Davionex（利奧制藥） Dovonex（Warner Chilcott）
Doxercalciferol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進	Hectorol（Genzyme） Redispar（Reddy's Laboratories）
Alfacalcidol	腎性骨營養(yǎng)不良繼發(fā)甲狀旁腺機能亢進骨質疏松癥佝僂病	Alfarol（日本中外制藥株式會社） Alpha D3（Teva Pharmaceuticals）
Tacalcitol	牛皮癬	Bonalfa（Teijin） Curatoderm（Merck KGaA）
Paricalcitol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進	Zemplar（雅培實驗室）
Oxacalcitriol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進牛皮癬	Oxarol（日本中外制藥株式會社）
Falecalcitriol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進	Hornel（Taisho Pharmaceuticals and Sumitomo Pharmaceuticals） Fulstan（Kissei Pharmaceuticals）
Eldecalcitol	骨質疏松癥	Edirol（日本中外制藥株式會社）
Inecalcitol	前列腺癌白血病牛皮癬	Hybrigenics開發(fā)，尚未上市
Seocalcitol	前列腺癌肝癌	利奧制藥開發(fā)，尚未上市

從上表可以看出，Vitamin D類衍生物發(fā)展至今，上市藥物已不再局限于佝僂病領域，治療的疾病還包括腎性骨營養(yǎng)不良、骨質疏松癥、牛皮癬、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等。這些藥物的開發(fā)公司也包括拜爾、羅氏、強生等眾多醫(yī)藥巨頭。由此可見Vitamin D衍生物在藥物開發(fā)中的重要性。

值得一提的是，Vitamin D類衍生物近來還開始了在癌癥治療領域的應用。包括Hybrigenics旗下的Inecalcitol和利奧制藥旗下的Seocalcitol均以進入臨床開發(fā)階段。

其中，Inecalcitol最初是由Katholieke Universiteit Leuven和Universiteit Gent的科學家團隊開發(fā)，后被Merck KGaA附屬公司Theramex開發(fā)用于牛皮癬的治療；2006年，Hybrigenics獲得了該藥物分子的全球權利。Inecalcitol做為一個Vitamin D合成類似物，目前臨床適應癥包括：激素難治性前列腺癌；聯合泰索帝（taxotere）治療急性髓性白血??；中、重度銀屑病和慢性淋巴細胞白血病。該藥物還在2014年和2015年分別獲得了歐盟、FDA的孤兒藥認證。另一個Vitamin D衍生物類抗癌分子Seocalcitol也已經作為前列腺癌、肝癌治療藥物進入了臨床I期研究。

當然，對于Vitamin D衍生物類藥物的開發(fā)并不會就此結束，Vitamin D衍生物中定還會有諸多寶藏未被我們發(fā)掘，還能服務于更多的疾病領域，而這些寶藏的發(fā)現需要我們這些藥物開發(fā)人員不懈努力。

參考文獻：

1. Vitamin D and Its Synthetic Analogs，J. Med. Chem.，2019.

2. 各藥物企業(yè)網站

作者簡介：覓苓，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。

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