美國制藥企業(yè)默沙東（Merck & Co）近日在荷蘭阿姆斯特丹舉行的第29屆歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病大會（ECCMID）上首次公布了新型復(fù)方抗生素產(chǎn)品Zerbaxa（ceftolozane/tazobactam）治療醫(yī)院內(nèi)肺炎[NP，又稱醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）]關(guān)鍵性III期臨床研究ASPECT-NP（NCT02070757）的結(jié)果。
該研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心、非劣效性研究，在726例確診為NP[包括醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎（HABP）和呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎（VABP）]且需要插管和機(jī)械通氣的成人患者中開展，評估了Zerbaxa相對于美羅培南（meropenem）的療效和安全性。研究中，患者以1:1的比例隨機(jī)接受Zerbaxa（以實(shí)驗(yàn)性劑量3g給藥）或美羅培蘭（以1g劑量給藥），兩種藥物均每8小時(shí)靜脈輸注一次，持續(xù)治療8-14天。美羅培蘭是一種廣譜注射抗生素，在臨床上廣泛用于治療嚴(yán)重感染。研究的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)是意向性治療（ITT）群體第28天的全因死亡率和治愈訪視（test-of-cure，TOC，指治療結(jié)束后7-14天）時(shí)的臨床緩解。
結(jié)果顯示，在主要終點(diǎn)方面Zerbaxa非劣效于美羅培蘭：兩個(gè)治療組ITT群體第28天全因死亡率分別為24.0%（87/362）和25.3%（92/364），加權(quán)比例差異為1.1%（分層95%CI:-5.13%,7.39%，非劣效性界值為10%）。此外，Zerbaxa在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面也非劣效于美羅培蘭：2個(gè)治療組ITT群體在TOC臨床治愈率分別為54.4%（197/362）和53.3%（194/364），加權(quán)比例差異為1.1%（分層95%CI:-6.17,8.29%，非劣效性界值為12.5%）。
此外，通過致病病原體對療效結(jié)果分析表明，Zerbaxa與美羅培南對革蘭氏陰性呼吸道病原體（包括銅綠假單胞菌和腸桿菌科）的臨床和微生物學(xué)應(yīng)答率相當(dāng)?；€革蘭氏陰性病原體患者中，在微生物學(xué)可評估（ME）群體中，Zerbaxa和美羅培蘭的臨床治愈率分別為75.2%（85/113）和66.7%（78/117）、微生物應(yīng)答率分別為69.9%（79/113）和62.4%（73/117）。微生物學(xué)意向治療（nITT）群體中的結(jié)果也一致，Zerbaxa與美羅培蘭的臨床治愈率分別為73%（189/259）和67.9%（163/240）。
安全性方面，治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）在Zerbaxa治療組發(fā)生率為85.9%（310/362），美羅培南治療組為83.3%（299/364）。治療相關(guān)不良事件（TRAE）在Zerbaxa治療組的發(fā)生率為10.5%（38/362），美羅培南治療組為7.5%（27/364）。Zerbaxa最常見的不良事件是肝功能異常、艱難梭菌性結(jié)腸炎和腹瀉。在危重病患者（APACHE評分高的患者）中，Zerbaxa和美羅培南的不良事件發(fā)生率具有可比性，約1%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致終止治療。
華盛頓大學(xué)附屬醫(yī)院巴恩斯-猶太醫(yī)院醫(yī)療重癥監(jiān)護(hù)和呼吸護(hù)理服務(wù)主任、醫(yī)學(xué)教授Marin Kollef博士表示，“ASPECT-NP在醫(yī)院內(nèi)肺炎的注冊研究中是獨(dú)一無二的，因?yàn)樵撗芯恐兴谢颊叨夹枰骞芎蜋C(jī)械通氣，幾乎所有患者都在重癥監(jiān)護(hù)室接受治療，這是一個(gè)高死亡率的疾病狀態(tài)，默沙東開展的這項(xiàng)研究提供了有意義的證據(jù)，有助于擴(kuò)大我們對這一類患者群體臨床管理的了解。”
默沙東研究實(shí)驗(yàn)室傳染病臨床研究副總裁Joan Butterton博士表示，“我們非常感謝參與這項(xiàng)重要試驗(yàn)的所有患者和醫(yī)療專業(yè)人員。對于ASPECT-NP研究中這類需要插管和機(jī)械通氣的患者群體，仍然迫切需要額外的治療方案。我們將繼續(xù)堅(jiān)定地致力于為嚴(yán)重傳染病尋求新的治療方案。”
Zerbaxa原本由抗生素巨頭Cubist開發(fā)，默沙東于2014年底耗資95億美元收購了Cubist，這款抗生素便是該筆收購的關(guān)鍵因素。該藥是一款復(fù)方抗生素產(chǎn)品，通過靜脈輸注給藥，該藥由ceftolozane（頭孢洛扎）和tazobactam（他唑巴坦）組成，前者是一種新型頭孢菌素類抗生素，后者則是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
在美國市場，Zerbaxa 1.5g（頭孢洛扎1g+他唑巴坦0.5g）于2014年底獲批，目前的適應(yīng)癥為：1）用于成人患者治療由易感革蘭氏陰性菌引起的復(fù)雜性尿路感染（cUTI，包括腎盂腎炎）；2）聯(lián)合甲硝唑，用于成人患者治療由易感革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）。
目前，Zerbaxa治療易感革蘭氏陰性菌所致HABP和VABP的補(bǔ)充新藥申請（sNDA）正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，處方藥用戶收費(fèi)法（PDUFA）目標(biāo)日期為2019年6月3日。此外，Zerbaxa的補(bǔ)充申請也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。
文章參考來源：Results of Phase 3 Trial Evaluating Merck’s ZERBAXA (ceftolozane and tazobactam) versus Meropenem for Treatment of Adult Patients with Ventilated Nosocomial Pneumonia (VNP) to be Presented at ECCMID 2019
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