4月10-14日，2019歐洲肝 臟研究協(xié)會(huì)（EASL）年會(huì)/國際肝 臟大會(huì)在奧地利的維也納舉行，這是全球肝 臟病學(xué)領(lǐng)域型也影響力的國際會(huì)議，每年有超過10000名來自全球各地的業(yè)界專家與會(huì)。今年的肝 臟大會(huì)上，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是大家關(guān)注的重要研究領(lǐng)域。今天，藥明康德的微信團(tuán)隊(duì)將與讀者分享在大會(huì)上關(guān)于這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展。
Intercept公司更新奧貝膽酸3期積極臨床結(jié)果
Intercept Pharmaceuticals公司公布了對奧貝膽酸（OCA），在治療肝纖維化NASH患者的3期臨床試驗(yàn)中獲得結(jié)果的進(jìn)一步分析。OCA是一種法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，F(xiàn)XR在脂肪代謝中起到重要調(diào)控作用。此前，Intercept公司已經(jīng)公布了OCA在這項(xiàng)名為REGENERATE的3期試驗(yàn)中的頂線結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，接受OCA （25 mg）治療的患者中23.1%患者的肝纖維化水平改善超過一級，對照組數(shù)值為11.9%（p=0.0002）。
進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：
在接受OCA （25 mg）治療的患者中13.3%患者的肝纖維化水平改善超過2級，是對照組的3倍多（13.3%比4.5%， p=0.0008）。 在肝纖維化水平變化超過一級的患者中，OCA（25 mg）組中纖維化改善的患者是惡化患者的3倍以上（38%比13.1%），而對照組基本相同數(shù)量患者出現(xiàn)改善或者惡化（23.2%比20.9%）。OCA（25 mg）組中更多患者的NASH相關(guān)癥狀得到改善，其中包括肝細(xì)胞氣球樣變性，小葉炎癥，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。
“終止或逆轉(zhuǎn)纖維化是治療NASH患者的一個(gè)中心目標(biāo)，因此OCA的頂線數(shù)據(jù)非常有意義，”REGENERATE試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)主席，弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)（Virginia Commonwealth University）醫(yī)學(xué)教授Zobair M. Younossi博士說：“而新公布的數(shù)據(jù)表明OCA同時(shí)能夠改善肝 臟健康的其它指標(biāo)。”
Intercept公司預(yù)計(jì)在今年下半年為OCA遞交新藥申請。
Viking Therapeutics公司NAFLD 2期臨床結(jié)果積極
Viking Therapeutics公司公布了該公司開發(fā)的特異性甲狀腺受體β（TRβ）激動(dòng)劑VK2809，在治療低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高的NAFLD患者的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，VK2809達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)，顯著降低患者的LDL-C水平和肝 臟脂肪水平。
VK2809是一款具有組織和受體亞型特異性的口服TRβ激動(dòng)劑，它對肝 臟組織和β受體亞型具有特異性。VK2809是一種創(chuàng)新藥物前體，在體內(nèi)經(jīng)過切割之后能夠模擬甲狀腺素的功能。在肝 臟中選擇性激活TRβ，能夠通過提高與脂質(zhì)代謝和清除相關(guān)的基因表達(dá)等機(jī)制，降低膽固醇和脂蛋白水平。
在這項(xiàng)隨機(jī)雙盲，含安慰劑對照的2期臨床試驗(yàn)中，患者接受了不同劑量的VK2809和安慰劑的治療，療程為12周。試驗(yàn)結(jié)果表明，在12周之后，接受VK2809治療患者的LDL-C水平顯著下降。同時(shí)其它脂質(zhì)指標(biāo)也有所改善，包括甘油三脂、載脂蛋白B和脂蛋白（a）水平，這意味著VK2809療法可能為患者提供心血管益處。
同時(shí)接受VK2809治療的患者中88%的患者肝 臟脂肪水平至少降低30%，對照組這一數(shù)值為17%。VK2809治療組肝 臟脂肪水平至少降低50%的患者比例達(dá)到70%。除此以外，VK2809還表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并且降低患者的ALT和AST水平。
VK2809療法2期療效結(jié)果一覽（圖片來源：參考資料[2]）
“我們對VK2809表現(xiàn)出的強(qiáng)勁療效非常滿意。試驗(yàn)結(jié)果表明這款藥物除了改善肝 臟健康以外，還可降低LDL-C和導(dǎo)致粥樣硬化的蛋白水平，從而提供全身性益處，”Viking公司首席執(zhí)行官Brian Lian博士說：“我們期待在今年晚些時(shí)候啟動(dòng)2b期臨床試驗(yàn)。”
吉利德科學(xué)NASH組合療法概念驗(yàn)證試驗(yàn)初步結(jié)果積極
吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公布了使用特異性法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑cilofexor和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑firsocostat構(gòu)成的組合療法在治療NASH患者的初期臨床試驗(yàn)結(jié)果。FXR在脂肪代謝中起到重要調(diào)控作用，是治療NASH的一個(gè)重要靶標(biāo)。ACC是脂肪從頭合成過程中的限速酶，因此ACC抑制劑可能減少脂質(zhì)的合成。在這項(xiàng)研究中，20名NASH患者每日接受cilofexor （30 mg）和firsocostat（20 mg）的治療，療程為12周。
試驗(yàn)結(jié)果表明，12周之后，74%的患者肝 臟脂肪水平降低了至少30%。同時(shí)其它肝 臟功能指標(biāo)也有所下降，例如ALT水平平均下降37%（p<0.001），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平平均下降32%（p<0.001）。這一組合療法表現(xiàn)出良好的安全新和耐受性，患者沒有匯報(bào)在其它療法中常出現(xiàn)的瘙癢癥狀。
“NASH是一種復(fù)雜疾病，多種信號通路可能影響疾病的進(jìn)展，因此我們很可能需要組合療法來靶向這些信號通路，才能夠有效治療NASH，”吉利德科學(xué)首席科學(xué)官兼研發(fā)負(fù)責(zé)人John McHutchison博士說：“我們期待在今年晚些時(shí)候公布檢驗(yàn)這一組合療法的2期臨床試驗(yàn)ATLAS的試驗(yàn)結(jié)果。”
國際肝 臟大會(huì)將于明后兩天繼續(xù)在維也納舉行，藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)為您追蹤大會(huì)的熱點(diǎn)研究，敬請關(guān)注。
參考資料：
[1] Gilead Presents New Data in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) at the International Liver Congress? 2019. Retrieved April 11, 2019,
[2] Viking Therapeutics Presents New Data from Phase 2 Study of VK2809 in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Elevated LDL-Cholesterol at The International Liver Congress? 2019. Retrieved April 11, 2019,
[3] Intercept Reports Additional Positive Data from REGENERATE, the First Successful Phase 3 Study in NASH. Retrieved April 11, 2019,
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