2019年3月20日，羅氏的PD-L1單抗Tecentriq聯(lián)合化療（卡鉑+依托泊苷）療法被FDA批準用于廣泛期小細胞肺癌一線治療，成為了小細胞肺癌近二十年在總體生存有改善的唯一突破。

       2019年3月28日，默沙東的PD-1單抗Keytruda新適應癥的上市申請獲得NMPA批準，聯(lián)合培美曲塞、順鉑用于EGFR和ALK陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療，拉開了國內非小細胞肺癌腫瘤免疫療法一線用藥的序幕。

       腫瘤免疫療法的優(yōu)勢一言以蔽之：一旦有所響應之后，其中部分病友實現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復發(fā)、不進展、長期生存。而其中PD-1抑制劑無疑是其中的佼佼者，引領著腫瘤免疫的熱潮。

       肺癌作為死亡人數(shù)和發(fā)生率的腫瘤類型，自然成為了PD-1抑制劑的兵家必爭之地。而一線用藥的獲批就像電影界的奧斯卡金獎，暗潮涌動，充滿著刀光劍影，上演著無數(shù)失敗和傳奇。

       現(xiàn)在我們盤點下PD-1抑制劑最火的三個單抗——Opdivo（簡稱O藥）；Keytruda（簡稱K藥）；Tecentriq(簡稱T藥)肺癌適應癥的獲批以及未來市場走向。

       一、非小細胞肺癌（跌宕起伏）

       NSCLC適應癥獲批上，O藥早在2015年3月4號就拿下了二線用藥，和其他適應癥類似，遙遙領先了K藥。而K藥在半年之后才進軍NSCLC二線用藥，一場看似毫無懸念的爭奪背后卻是一場跌宕起伏的大戲。

       一線用藥和二線用藥，雖然只有一字之差，卻有著天壤之別，只有在一線用藥失敗后才依次考慮后面的用藥方案。一線用藥，意味著臨床使用上的優(yōu)勢，代表著對于龐大NSCLC市場的褫奪。

       O藥對于NSCLC的一線用藥是志在必得，就像往日一樣，躊躇滿志，意氣風發(fā)。三期大規(guī)模臨床試驗checkmate-026如期進行，磨刀霍霍向沙東，不料結果慘淡，和標準化療方案相比并沒有明顯的優(yōu)勢，導致股市動蕩，BMS公司當日股價暴跌，短短幾天時間跌幅高達20%。

       與O藥選取的是PD-L1（TPS＞5%）陽性的NSCLC患者不同，默沙東相比而言就更加謹慎點，K藥選取的患者的群體的是PD-L1（TPS＞50%）強陽性的NSCLC患者，最終憑借三期臨床試驗keynote-024，率先拿下了NSCLC的一線用藥，開始展現(xiàn)王者之氣。

       圖1：K藥keynote-024臨床試驗數(shù)據(jù)

       當然默沙東公司的野心也不局限于PD-L1強陽性的患者（大約占非小細胞肺癌25%-30%左右），開展了一系列臨床試驗，以此來驗證PD-L1＞1%的患者是否可以從中獲益。NSCLC根據(jù)病理特征分成了鱗癌和非鱗癌兩塊。

       2017年05月10日，聯(lián)合化療藥物，一線NSCLC用藥被FDA獲批，進一步鞏固了NSCLC的霸主地位。keynote-189臨床試驗中，在沒有區(qū)分PD-L1表達情況下，K藥聯(lián)合化療，無論在無進展生存期、總體生存期或者是緩解率都取得了明顯的臨床優(yōu)勢。無論是強陽性TPS≥50%的患者，還是低陽性的患者，都能明顯從中獲益。業(yè)界一片嘩然，一顆冉冉升起的新星在NSCLC夜空冉冉升起，散發(fā)著耀眼的光芒。

       圖2：K藥keynote-189臨床試驗數(shù)據(jù)

       2018年6月份 ASCO會議，醫(yī)藥圈備受矚目的K藥再次憑借驚人的臨床療效成為了全場的焦點：三期臨床試驗keynote-407，無需考慮PD-L1表達（強陽性，陽性，陰性），K藥戰(zhàn)勝了標準方案化療。10月30日，F(xiàn)DA批準K藥聯(lián)合化療一線治療轉移性NSCLC（鱗狀），不需要考慮PD-L1表達水平。

       圖3：K藥keynote-407臨床試驗數(shù)據(jù)

       K藥，已經拿下70% PD-L1陽性的病人，而PD-L1陰性的病人里超過一半是非鱗非小細胞肺癌，且通過聯(lián)合化療也已經拿下，這樣大概涵蓋有80-85%的患者。這也宣告K藥已完成NSCLC一線人群的全面覆蓋，成為了肺癌領域當之無愧的巨無霸藥物。

       而此時BMS的O藥仿佛在NSCLC有點時運不濟，在PD-L1生物標志物挫敗后，開始將目光投向了腫瘤基因突變負荷TMB。三期臨床試驗checkmate-227選取了TMB大于10的病友，O藥聯(lián)合CTLA-4單抗，對比化療，不區(qū)分PD-L1陽性、陰性，不區(qū)分腺癌、鱗癌，已經獲得成功。不過因為數(shù)據(jù)原因審批一線NSCLC一再推遲，不僅遠遠落后于K藥，連羅氏的T藥都已經迎頭趕上。

       圖4：O藥checkmate-227臨床試驗數(shù)據(jù)

       雖然T藥直到2016年5月才被FDA獲批上市，可腫瘤根基甚廣的羅氏公司擁有BMS和默沙東無以比擬的行業(yè)優(yōu)勢。T藥聯(lián)合貝伐單抗（自家的重磅產品）+化療的三聯(lián)方案，對比貝伐+化療，用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療的三期臨床試驗IMpower150；T藥聯(lián)合化療，對比標準方案化療，用于晚期肺鱗癌的一線治療的三期臨床試驗IMpower130都獲得了成功。2018年12月06日，F(xiàn)DA批準T藥聯(lián)合貝伐珠單抗和化療藥物，用于一線EGFR-、ALK-的非鱗狀NSCLC治療。而作為同期開展的O藥還在審批中擱置，真是一把辛酸淚，戲謔無比呀。

       圖5：T藥IMpower150臨床試驗數(shù)據(jù)

       二、小細胞肺癌（喜憂參半）

       肺癌有中小細胞肺癌SCLC大概占肺癌病例中的15%。相比于NSCLC，SCLC侵襲性更強，患者往往直到癌癥進展至晚期時才被發(fā)現(xiàn)，臨床治療前景不樂觀，一線用藥多為化療(聯(lián)用或不聯(lián)用放療)，然而大多數(shù)患者會在一年內復發(fā)。因此，極具挑戰(zhàn)的SCLC也被當做肺癌適應癥最后一塊藍海。

       2018年8月17日，F(xiàn)DA根據(jù)O藥在CheckMate-032I/II期研究的成功，批準其轉移性小細胞肺癌（SCLC）三線用藥。O藥因此也成為首個被批準用于治療小細胞癌的腫瘤免疫藥物，這次的成功仿佛也在暗示著BMS公司，O藥將一掃陰霾，挽回在肺癌適應癥的頹勢。

       圖6：O藥CheckMate-032臨床試驗數(shù)據(jù)

       CheckMate-032的大獲成功，讓BMS加快了O藥在SCLC大規(guī)模III期臨床試驗的進展，以此來進一步擴展SCLC適應的獲批。往事似乎在重演，O藥在單藥療法二線治療SCLC的III期臨床試驗CheckMate-331和SCLC維持療法（一線鉑化療后）的III期臨床試驗CheckMate-451均以失敗告終，在總體生存期、無進展生存期等重要指標沒有顯著提升。而這次失敗在業(yè)界看來，同樣與BMS在患者的生物標志物的選取有關，其招募患者中腫瘤PD-L1高表達的數(shù)目不足。這也再次直接葬送了BMS在小細胞肺癌苦心經營的優(yōu)勢。

       與O藥在SCLC折戟沉沙不同，T藥憑借III期臨床試驗IMpower133的成功，被FDA批準聯(lián)合化療(卡鉑+依托泊苷)，用于一線廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)成人患者的治療。T藥也是唯一被批準用于早期治療ES-SCLC的癌癥免疫療法，成為SCLC近二十年最重大的突破。

       圖片7：T藥IMpower133臨床試驗數(shù)據(jù)

       與化療相比，T藥+化療方案顯著延長了總生存期(中位OS：12.3個月 vs 10.3個月)、一年OS生存率大幅提高(51.7% vs 38.2%)，疾病進展或死亡風險顯著降低23%(中位PFS：5.2個月 vs 4.3個月)、一年PFS率提高一倍(12.6% vs 5.4%)。

       總結：適應癥獲批來看，K藥在NSCLC三次大規(guī)模臨床的大獲成功，一舉奠定了NSCLC一線用藥的霸主地位。雖然T藥一線用藥也獲批，不過其與貝伐珠單抗和化療藥物（紫杉醇和卡鉑）的三聯(lián)給藥方案在臨床使用便捷性、療效、價格優(yōu)勢相比于K藥都不占優(yōu)，難于危機到K藥的地位。O藥因肺癌適應癥獲批的受阻，其增長在未來幾年會有所疲態(tài)，K藥與T藥隨著NSCLC一線等適應癥的獲批，銷售業(yè)績近幾年將節(jié)節(jié)攀升。而或許O藥會在某個秋風肅殺的夜晚，回想起自己在肺癌適應癥的挫敗，脫口而出那句詩：昔時寇，盡王侯，空弦斷翎何所求？

       國內市場方面，2018年06月，O藥NSCLC二線用藥被NMPA批準，短短半年之內銷售額將達到了4.5億人民幣。而K藥繼續(xù)保持了迅猛的增長態(tài)勢，2018年07月25日被批準為黑色素瘤一線用藥，僅耗時5個月時間就拿下了5億人民幣，初具鋒芒。在納入更大的適應癥——一線NSCLC后，K藥2019年國內銷售額不出意外可以輕松突破20億人民幣大關。而伴隨著國產PD-1單抗未來幾年在非小細胞肺癌適應癥的相繼獲批，風起云涌，競爭激烈，國內免疫時代將進入一個群雄割據(jù)的時代。

       數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫、ASCO、AACR會議。

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