如果說1月份在舊金山召開的JP摩根大會是圈內(nèi)大佬們的財務(wù)、BD、投資秀場，那么這幾天（3月29日—4月3日）在亞特蘭大舉辦的AACR2019大會（美國癌癥研究協(xié)會年會）就是各家公司在腫瘤賽道比拼的競技場。免疫治療新藥、新靶向、新聯(lián)合方案層出不窮，各大癌種新數(shù)據(jù)不計其數(shù)。光是長達(dá)1300多頁的會議摘要就讓人目不暇接。

       本次會議的主題是“Integrative Cancer Science · Global Impact · Individualized Patient Care”。AACR2019會中披露，目前大約有2600多項關(guān)于PD-1/PD-L1治療癌癥的臨床研究，其中500多項與肺癌有關(guān)，在研產(chǎn)品與已上市PD-1/PD-L1組成的combo更是五花八門，看來，喜歡湊熱鬧可能在全球都是個普遍現(xiàn)象。今天我們和大家一起回顧一下這屆AACR上的熱門抗癌藥物。

       小分子領(lǐng)域

       如往年一樣，小分子領(lǐng)域的抗癌藥物主要是以靶向藥為主，各種替尼層出不窮，一代耐藥用二代，二代耐藥換三代。如果患者的生命足夠硬，可以撐到下一代藥物的開發(fā)，藥廠自然會毫不夸張地向世人宣告，“癌癥已成為慢性病，患者可以與癌共存啦”。未來即現(xiàn)在，甭管它能否成為現(xiàn)實，我們先來看下在小分子領(lǐng)域單藥治療的“強者”。

       1. 新一代TRK抑制劑LOXO-195，實體瘤

       說起LOXO，大家應(yīng)該并不陌生。去年一度被媒體吹噓為“廣譜抗癌神藥”的Vitrakvi（拉羅替尼）就是出自該公司。Vitrakvi是一種TRK抑制劑，在治療實體瘤患者時達(dá)到了75%的緩解率。

       但隨著時間的推移，腫瘤會獲得對TRK抑制劑產(chǎn)生抗性的基因突變，因此需要開發(fā)能夠?qū)@些腫瘤有效的新一代抑制劑。這不，Loxo公司又開發(fā)了新一代TRK抑制劑LOXO-195，目前在治療實體瘤的臨床試驗上，已經(jīng)表現(xiàn)出45%的ORR啦。

       2. FLT3抑制劑gilteritinib，急性骨髓性淋巴瘤

       安斯泰來FLT3抑制劑Xospata（gilteritinib）已經(jīng)于2018/11/30獲得FDA批準(zhǔn)用于急性髓性白血?。ˋML）成人患者的治療，也是FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性或難治性AML患者群體的首個FLT3靶向制劑。

       AACR上公布了gilteritinib 治療帶有FLT3基因突變的晚期AML患者臨床數(shù)據(jù)。接受Xospata治療的患者，中位OS為9.3個月，而接受補救性化療（salvage chemotherapy）的對照組，其中位OS為5.6個月（HR=0.637；95% CI：0.490，0.830；p=0.007）。此外，治療組至少存活一年的概率是37%，是對照組（17%）的兩倍有余。對于那些預(yù)后較差的FLT3陽性AML患者，這款新藥帶來了全新的希望。

       3. PI3K-δ抑制劑umbralisib，淋巴瘤

       TG Therapeutics公司開發(fā)的PI3K-δ抑制劑umbralisib在今年1月斬獲了FDA突破性療法認(rèn)定，其在AACR期間展示了該產(chǎn)品一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果：試驗納入了38例難治性/復(fù)發(fā)性邊緣區(qū)淋巴瘤患者，接受umbralisibORR為55%，4名為CR，DCR為84%，達(dá)到一年無進(jìn)展生存的患者比例占71%。

       4. PARP抑制劑Rubraca，胰 腺癌（一線維持療法）

       在一項招募42名晚期胰 腺癌患者的單臂Ⅱ期注冊性臨床試驗中，Clovis公司的Rubraca作為一線維持療法，治療已經(jīng)接受過鉑基化療并且疾病在過去四個月中沒有進(jìn)展的患者。這些患者都攜帶致病性生殖系或體細(xì)胞BRCA1， BRCA2或PALB2基因突變。中期數(shù)據(jù)分析表明，在19名能夠進(jìn)行評估的患者中，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到9.1個月，中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟，應(yīng)答率為36.85%（7/19），包括1例完全應(yīng)答。第8周的疾病控制率89.5%。

       5. cMET抑制劑沃利替尼

       和黃的cMET抑制劑沃利替尼在中國開展的開放標(biāo)簽、單臂、多中心II期臨床試驗，旨在評估沃利替尼治療具有MET外顯子14跳變的肺肉瘤樣癌或者其他類型非小細(xì)胞肺癌患者中的療效和安全性。該研究結(jié)果由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的陸舜教授口頭匯報。

       入組的41名患者中，16名為肺肉瘤樣癌患者，25名為其他類型非小細(xì)胞肺癌患者。接受沃利替尼 600mg（體重≥50kg）或400mg 治療。24名患者既往接受過≥1種抗腫瘤藥物治療方案，17名患者既往未接受過抗腫瘤藥物治療。其中31名患者療效可評估，ORR為54.8%。

       6. 沃利替尼+奧希替尼，EGFR耐藥NSCLC

       在小分子聯(lián)合療法中，最火的莫過于和黃的cMET抑制劑沃利替尼與阿斯利康EGFR-TKI奧希替尼的聯(lián)用了。兩個“明星”藥物在一起，效果更喜人。

       該1b期試驗分為兩個隊列：隊列一納入1/2代EGFR-TKI治療進(jìn)展后T790M陰性MET擴(kuò)增陽性的晚期NSCLC患者；隊列二納入三代EGFR-TKI進(jìn)展后MET擴(kuò)增陽性的NSCLC患者，兩個隊列都使用奧希替尼 80mg/d+沃利替尼 600mg/d治療。

       其中隊列一共分析了46例患者，80%為亞裔，67%患者既往治療線數(shù)為1。ORR為52%，DCR達(dá)到87%。DOR為7.1個月。安全性方面，16例患者因為AE而停藥，出現(xiàn)2例AE相關(guān)性死亡（1例與沃利替尼治療副作用有關(guān)，另一例與治療無關(guān)）。隊列二的ORR也達(dá)到了28%。

       生物藥領(lǐng)域

       說完了小分子，再來說說大分子生物藥，其實主要也就是抗體藥物。在AACR上，唱主角的仍然是已經(jīng)上市的幾個PD-1/PD-L1藥物，O藥，K藥，I藥，T藥，B藥……

       1. Keytruda，小細(xì)胞肺癌（SCLC）三線以后

       Keytruda作為晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）三線以后的療法，取得了ORR 19.3%，中位應(yīng)答持續(xù)時間超過18個月的數(shù)據(jù)。

       2. Opdivo+APX005M（抗CD40抗體），胰 腺癌

       抗CD40抗體在這次AACR上受到了很多報道和重視。甚至有人稱抗CD40抗體（APX005M）開發(fā)者Apexigen公司是這次AACR中最受關(guān)注的“新銳”。在Ib/II期研究中，初治的轉(zhuǎn)移性胰 腺導(dǎo)管腺癌患者接受APX005M聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（吉西他濱+新基白蛋白紫杉醇），其中一半的患者額外給予Opdivo。

       中期分析數(shù)據(jù)顯示，24名可評估的患者中，有20例出現(xiàn)緩解（腫瘤縮小）。其中部分患者接受治療超過1年時間，表現(xiàn)出持久緩解。然而，**是一個關(guān)鍵問題。由于組合療法的不良事件，已經(jīng)13名患者（54％）停止使用組合療法方案。不過其中9名患者在繼續(xù)使用其中一種藥物，有4名患者是完全停藥。

       3. Tecentriq+ipatasertib+紫杉醇或白蛋白紫杉醇，三陰乳腺癌

       顯然，這是一種PD-L1單抗+靶向藥物+化療的“雞尾酒療法”。26名患者中18名采用的是Tecentriq+ipatasertib+紫杉醇。8名采用的是Tecentriq+ipatasertib+白蛋白紫杉醇。在不考慮患者PD-L1表達(dá)水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異的情況下，19名患者產(chǎn)生反應(yīng)， ORR達(dá)到73%，患者的中位隨訪時間達(dá)到6.1個月。

       4. Keytruda+entinostat（HDAC抑制劑），黑色素瘤

       Syndax公司公布了其HDAC抑制劑entinostat+Keytruda聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的Ⅱ期臨床結(jié)果。在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的ENCORE 601試驗中，entinostat與Keytruda聯(lián)用在患者中達(dá)到19%的ORR，中位響應(yīng)時間為13個月。

       這些患者不但接受過PD-1治療，而且其中70%的患者接受過抗CTLA-4療法ipilimumab的治療，并且疾病繼續(xù)惡化。在這些已經(jīng)對兩種免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生抗性的患者中產(chǎn)生療效殊為不易。（插一句，微芯生物的HDAC抑制劑西達(dá)本胺前不久宣布與信達(dá)生物的PD-1藥物信迪利單抗建立combo，從藥物作用機(jī)理來看是同樣的思路）

       5. Opdivo+Yervoy ，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

       在名為DART的Ⅱ期臨床試驗中，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者接受了Opdivo+Yervoy 的組合治療。達(dá)到24%的ORR，中位總生存期為11個月。

       6. Keytruda+ADXS-PSA（李斯特菌），前列腺癌

       ADXS-PSA是Advaxis公司的主打產(chǎn)品，是一款基于李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫療法，它使用經(jīng)過生物工程改造過的減毒李斯特菌作為載體，將PSA抗原直接遞送給抗原呈遞細(xì)胞，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)。

       在名為KEYNOTE-046的臨床試驗中，已經(jīng)接受過多次前期治療的前列腺癌患者接受了ADXS-PSA聯(lián)合Keytruda治療。試驗結(jié)果表明，37名患者的中位OS達(dá)到21.1個月。同時，接受組合療法的患者中，75%的患者表現(xiàn)出針對PSA的T細(xì)胞反應(yīng)。

       7. Keytruda+培美曲塞+鉑類 vs 培美曲賽+鉑類治療，晚期非鱗狀NSCLC

       會議報道了Keynote189（Keytruda+培美曲塞+鉑類或培美曲賽+鉑類治療）的肝轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移的亞組分析，該試驗納入616例初治的晚期非鱗狀NSCLC患者，基線肝 臟轉(zhuǎn)移（16%，n=66）或腦轉(zhuǎn)移（18%，n=73）患者。

       結(jié)果顯示：與單用化療相比，Keytruda聯(lián)合化療可使腦轉(zhuǎn)移患者的死亡率降低59%（HR=0.41），腦轉(zhuǎn)移患者中位OS分別為聯(lián)合組19.2m vs 化療組7.5m。Keytruda聯(lián)合化療將腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了58%（HR=0.42），中位PFS分別為6.9 vs 4.7個月。

       細(xì)胞&基因療法

       細(xì)胞和基因療法的專屬秀場一般要等到年底的ASH大會，但是在這屆AACR大會行，也有一些用于實體瘤的CAR-T療法頗為搶鏡。

       1. CAR-T療法（IcasM28z），晚期實體瘤

       CAR-T（IcasM28z）靶向一種多數(shù)癌細(xì)胞表面都會表達(dá)的蛋白——間皮素（mesothelin）。

       試驗共納入21例晚期實體瘤患者（19例間皮瘤，1例肺癌，1例乳腺癌），在接受CAR-T和至少三個周期的抗PD-1治療的11名患者中，有8名患者的腫瘤縮小。其中有2名患者在60周和32周時一直對治療有完全的緩解反應(yīng)。重要的是，臨床試驗并沒有出現(xiàn)CAR-T細(xì)胞相關(guān)**高于2級的現(xiàn)象，而且沒有患者發(fā)生神經(jīng)**或者細(xì)胞因子釋放綜合征（常見副作用）。

       2. 靶向HER2的CAR-T療法，HER2陽性肉瘤

       研究證實，相比于曲妥珠單抗，靶向HER2的CAR-T細(xì)胞能夠更好的靶向表達(dá)低水平HER2的腫瘤細(xì)胞。在Ⅰ期試驗中，共納入了10例晚期HER2陽性肉瘤患者（其中5例骨肉瘤，3例橫紋肌肉瘤，1例尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他們接受了多達(dá)3次的CAR-T細(xì)胞注射。

       結(jié)果顯示，一位橫紋肌肉瘤患者（已經(jīng)轉(zhuǎn)移至骨髓中）在接受CAR-T治療后出現(xiàn)了12個月的緩解期，但是后來依然復(fù)發(fā)了。同樣，這項研究也沒有出現(xiàn)神經(jīng)**，但是有2名患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征（風(fēng)險大于2級）。

       3. 溶瘤病毒T-VEC+化療，三陰乳腺癌

       三陰乳腺癌在術(shù)后一般多用紫杉烷/蒽環(huán)素類化療，病理上完全緩解（pCR）大約為30%。而pCR越高，預(yù)后越好。為了提高術(shù)后輔助治療療效，一項Ⅰ期溶瘤病毒T-VEC（viral oncolytic talimogene laherparepvec）+化療（先用紫杉醇，后阿霉素+環(huán)磷酰胺）術(shù)后輔助的試驗展開，共分析了9例患者，6例疾病分期為2期，3例為3期。結(jié)果顯示，共有5例（56%）達(dá)到了pCR，其余4例只剩下小殘留病灶。試驗的安全性良好。

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