目前，CAR-T療法在治療白血病、淋巴瘤等血液癌癥方面表現(xiàn)出積極的療效?？茖W(xué)家們一直試圖努力在實(shí)體瘤中復(fù)制CAR-T對(duì)抗血液癌癥的業(yè)績(jī)。但是，這一應(yīng)用卻面臨著多重阻礙——與白血病、淋巴瘤不同，實(shí)體瘤更具有異質(zhì)性，且會(huì)表達(dá)更多的腫瘤蛋白（這會(huì)增加CAR-T細(xì)胞準(zhǔn)確靶向腫瘤的難度）。
“腫瘤組織中的細(xì)胞并不是都表達(dá)相同的腫瘤蛋白，所以僅僅只靶向一種蛋白質(zhì)可能會(huì)限制CAR-T療法的功效。”貝勒醫(yī)學(xué)院的Shoba Navai解釋道，“此外，大的腫瘤組織會(huì)對(duì)T細(xì)胞的進(jìn)入造成物理障礙。”同時(shí)，實(shí)體瘤更傾向于在對(duì)抗T細(xì)胞中的環(huán)境中生長(zhǎng)，這會(huì)抑制免疫細(xì)胞發(fā)揮效用。
即便困難重重，科學(xué)家們并沒(méi)有放棄努力。在最新舉辦的2019年度美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AACR）上，來(lái)自Memorial Sloan Kettering（MSK）癌癥中心和貝勒醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)分別報(bào)告了CAR-T療法在治療一些晚期實(shí)體瘤（間皮瘤和肉瘤）上的潛力。
靶向間皮素的CAR-T療法
在由MSK 癌癥中心的胸外科副主任Prasad Adusumilli領(lǐng)導(dǎo)的研究中，共21名患有惡性胸膜疾病的患者（其中有19位患有間皮瘤，一位是轉(zhuǎn)移性肺癌、另一位是轉(zhuǎn)移性乳腺癌）接受了CAR-T治療。結(jié)果顯示，這可能是一種更有效的治療策略。
間皮瘤是一種與石棉暴露有關(guān)的惡性實(shí)體瘤，預(yù)后效果特別差。2003年，鉑類化療藥物組合獲批用于治療這一腫瘤，當(dāng)時(shí)的中位生存期只有約3個(gè)月。此外，包括默沙東的Keytruda（pembrolizumab）等在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的早期試驗(yàn)僅僅表現(xiàn)出輕微的反應(yīng)率。
Prasad Adusumilli團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的CAR-T（IcasM28z）靶向一種多數(shù)癌細(xì)胞表面都會(huì)表達(dá)的蛋白——間皮素（mesothelin）。這些細(xì)胞還添加了Icaspase-9“安全自殺”開(kāi)關(guān)，一旦在患者體內(nèi)發(fā)生意外**，這個(gè)開(kāi)關(guān)會(huì)被啟動(dòng)從而消滅所有的CAR-T細(xì)胞。
在化療預(yù)處理后，研究人員將CAR-T細(xì)胞注入患者胸膜腔中。38周后，有13名患者的外周血中依然可以檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞，并且它們的存在與血液中間皮素相關(guān)肽水平降低50％以及腫瘤消退有關(guān)。
除了CAR-T，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了PD-1的聯(lián)合療法，因?yàn)榕R床前研究顯示，面對(duì)實(shí)體瘤，CAR-T療法會(huì)出現(xiàn)“T細(xì)胞疲倦”的現(xiàn)象，而PD-1抗體可以重新激活這些細(xì)胞，并在小鼠試驗(yàn)中顯現(xiàn)出根除腫瘤的效果。
在接受CAR-T和至少三個(gè)周期的抗PD-1治療的11名患者中，有8名患者的腫瘤縮小。其中有兩名患者在60周和32周時(shí)一直對(duì)治療有完全的緩解反應(yīng)。
重要的是，臨床試驗(yàn)并沒(méi)有出現(xiàn)CAR-T細(xì)胞相關(guān)**高于2級(jí)的現(xiàn)象，而且沒(méi)有患者發(fā)生神經(jīng)**或者細(xì)胞因子釋放綜合征（CAR-T細(xì)胞療法的常見(jiàn)副作用）。
Prasad Adusumilli表示，這是一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)，對(duì)于CAR-T的長(zhǎng)期療效依然尚未確定。但是已有數(shù)據(jù)依然讓人興奮。而且，聯(lián)合療法并沒(méi)有讓每個(gè)人都受益：21名患者中有12名最終依然出現(xiàn)了癌癥發(fā)展的情況。
目前，MSK癌癥中心已經(jīng)將靶向間皮素的CAR-T技術(shù)授權(quán)給一家位于加利福尼亞州南舊金山的生物技術(shù)公司Atara Biotherapeutics，用于進(jìn)一步研究。
靶向HER2陽(yáng)性腫瘤：有抗癌活性
來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院的Meenakshi Hegde和Shoba Navai團(tuán)隊(duì)則是測(cè)試了靶向HER2的CAR-T療法。結(jié)果同樣讓人欣慰。
HER2是一種在許多不同的實(shí)體腫瘤類型中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，最典型的莫過(guò)于乳腺癌，HER2陽(yáng)性的腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。對(duì)于復(fù)發(fā)性或者難治性肉瘤患者而言，可以選擇的治療手段相當(dāng)有限。
Meenakshi Hegde團(tuán)隊(duì)之前的研究已經(jīng)證實(shí)，相比于曲妥珠單抗，靶向HER2的CAR-T細(xì)胞能夠更好的靶向表達(dá)低水平HER2的腫瘤細(xì)胞。
在Ⅰ期試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)共招募了10名患有難治性或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性肉瘤患者（其中5例患有骨肉瘤，3例患有橫紋肌肉瘤，1例患有尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他們接受了多達(dá)3次的CAR-T細(xì)胞注射。
結(jié)果顯示，有8位患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞在第7天出現(xiàn)中位峰值擴(kuò)增，并且他們可以在輸注后6周檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞。其中，一位橫紋肌肉瘤患者（已經(jīng)轉(zhuǎn)移至骨髓中）在接受CAR-T治療后出現(xiàn)了12個(gè)月的緩解期，但是后來(lái)依然復(fù)發(fā)了。同樣，這項(xiàng)研究也沒(méi)有出現(xiàn)神經(jīng)**，但是有2名患者出現(xiàn)了細(xì)胞因子釋放綜合征（風(fēng)險(xiǎn)大于2級(jí)）。
研究人員表示，相比于治療血液癌癥的CAR-T細(xì)胞，靶向HER2的CAR-T細(xì)胞治療能力更為有限。他們需要更多的患者，進(jìn)行更多的驗(yàn)證，以確定療效和劑量。
抗癌之路任重道遠(yuǎn)
事實(shí)上，無(wú)論是實(shí)體瘤還是血液癌，CAR-T療法都存在挑戰(zhàn)（表格信息參考自The Scientist：CAR-T Cells in Solid Versus Liquid Cancers）
包括GSK、TCR2 Therapeutics和Ziopharm在內(nèi)的幾家制藥公司都已經(jīng)轉(zhuǎn)向CAR-T的“表親”——T細(xì)胞受體療法（T cell receptor，TCR），同樣是利用患者自身T細(xì)胞治療癌癥，但是與CAR-T細(xì)胞識(shí)別抗原的機(jī)制完全不同。
參考《Nature Biotechnology》期刊的上一篇綜述，TCRs利用α和β肽鏈構(gòu)成的異元二聚體（heterodimer）來(lái)識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）呈現(xiàn)在細(xì)胞表面的多肽片段。CARs則利用能夠與特定抗原結(jié)合的抗體片段來(lái)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原。
考慮到MHC分子能夠呈現(xiàn)從細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)蛋白中獲得的肽鏈，所以與CARs相比，TCRs理論上能夠靶向更多的抗原。但是，圍繞這兩種抗癌技術(shù)在實(shí)體瘤中的應(yīng)用還處于早中期，CAR-T療法還有很多的困難需要克服，例如約30-50%的患者在治療后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，10-20%的患者無(wú)法進(jìn)入緩解期等。
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