1）Science封面論文揭示，高水平鉀可維持抗癌T細胞的“干細胞特性”
2）調(diào)節(jié)鉀可提高T細胞清除腫瘤的能力，這將對增強免疫療法療效非常關(guān)鍵
T細胞保護我們免受感染和腫瘤的危害，但有時，盡管存在腫瘤潤淋巴細胞(TILs，包括具有癌細胞殺傷能力的T細胞)，癌癥依然會生長、持續(xù)和轉(zhuǎn)移。這種免疫控制的不足是由TILs功能耗竭或反應(yīng)性低造成的。而TILs出現(xiàn)這種狀況與慢性抗原暴露、腫瘤特異性抗原表達不佳、缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)或底物缺乏和/或腫瘤微環(huán)境(TME)中的其它抑制性機制密切相關(guān)。
圖片來源：Immunity
今年1月，來自瑞士的一個科學家團隊發(fā)表在Immunity [1]上的一篇論文證實，免疫檢查點阻斷之所以能抗癌，不僅依賴于逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，還依賴干細胞樣TIL亞群的增殖。具體來說，研究發(fā)現(xiàn)，同時表達了檢查點蛋白PD-1以及轉(zhuǎn)錄因子Tcf1的TILs（Tcf1+PD-1+TILs）既具有耗竭細胞的特征，也具有中央記憶細胞的特征。其中，Tcf1對Tcf1+PD-1+TILs的干細胞樣功能至關(guān)重要。消除Tcf1+PD-1+TILs這類細胞限制了腫瘤對免疫療法的響應(yīng)。因此，科學家們認為，弄清維持TILs干性的機制可能會改善癌癥免疫療法。
圖片來源：Immunity
3月29日，美國NCI癌癥研究中心的科學家們在這方面取得了突破進展。Nicholas Restifo博士領(lǐng)導的團隊在Science雜志上發(fā)表了封面論文[2]，揭示了TME中細胞外鉀濃度是CD8+TILs耗竭和干性的決定性因素：鉀水平的升高使得T細胞保持著“干性”（stemness，干細胞樣特性），這與它們在免疫治療過程中消除癌癥的能力關(guān)系密切。
事實上，先前已有大量研究表明，TME中的T細胞受到代謝的限制，抑制了它們的抗癌活性，導致了癌癥進展。Restifo博士2016年發(fā)表在Nature上[3]的一篇論文證實，垂死的腫瘤細胞釋放的高濃度鉀會限制TILs效應(yīng)T細胞的抗癌功能。這種離子失衡損傷了T細胞受體（TCR）驅(qū)動的Akt–mTOR磷酸化和實現(xiàn)腫瘤清除的效應(yīng)程序。而在體外擴增過程中，通過使腫瘤抗原特異性CD8+T細胞中鉀通道Kv1.3過表達來增加鉀外流可以改善過繼細胞療法治療黑色素瘤小鼠的結(jié)果：增強腫瘤清除，提高存活率。
令人意外的是，在這項新研究中，Restifo博士等發(fā)現(xiàn)，鉀水平的升高雖然抑制了抗腫瘤T細胞的效應(yīng)功能，但也觸發(fā)了T細胞的干細胞樣特征。
在腫瘤中，干細胞樣T細胞具有復(fù)制自己的能力，但它們不能“成長”為殺傷性免疫細胞。通過使T細胞保持在這種狀態(tài)，腫瘤可以避免被攻擊并繼續(xù)生長。這可以解釋，為什么盡管有似乎能對抗癌癥的T細胞存在，但腫瘤依然能生長。
暴露于高鉀條件下的T細胞在功能性熱量限制期間通過自噬循環(huán)利用營養(yǎng)物質(zhì)（圖片來源：Science）
機制分析顯示，鉀水平的升高會觸發(fā)T細胞的饑餓響應(yīng)，這與自噬和代謝重塑（metabolic remodeling，包含mTOR信號降低、能量傳感器AMPK激活以及線粒體代謝增強）有關(guān)。而在高鉀濃度下，T細胞營養(yǎng)物質(zhì)吸收減少會導致一種功能性的熱量限制狀態(tài)。這種狀態(tài)可以延長細胞壽命，誘導自噬，提高線粒體質(zhì)量控制，支持的干細胞活性，改善免疫功能，并抑制惡性轉(zhuǎn)化。
鉀促進T細胞干性：由垂死的腫瘤細胞向TME中釋放的高水平鉀離子誘導了一種影響T細胞表觀遺傳修飾的熱量限制和代謝重塑狀態(tài)。這種狀態(tài)抑制了淋巴細胞效應(yīng)程序，促進了干性的形成，可幫助改善過繼細胞轉(zhuǎn)移療法的療效。
此外，新研究發(fā)現(xiàn)，在高鉀條件下，增殖的T細胞中線粒體乙酰輔酶A (AcCoA)增加了，但核質(zhì)AcCoA減少了。而升高的胞外鉀濃度對AcCoA的這種調(diào)節(jié)影響了與T細胞功能有關(guān)的表觀遺傳機制。
這張圖描述了T細胞分化以及鉀在維持T細胞干性方面的作用（圖片來源：Science）
那么，如何利用腫瘤內(nèi)的這類干細胞樣T細胞呢？
研究中，Restifo博士等從腫瘤中分離出了具有干性的T細胞，然后讓它們在實驗室中大量生長，再進行回輸治療。這就像最初的過繼細胞轉(zhuǎn)移免疫療法。研究顯示，通過這種途徑，干細胞樣T細胞能夠分化為攻擊腫瘤的殺傷性T細胞。
接著，科學家們調(diào)查了在高鉀環(huán)境下能否保持T細胞的干性，從而用于治療。結(jié)果顯示，與在正常鉀水平環(huán)境下生長的T細胞相比，在高鉀環(huán)境下生長的T細胞被回輸?shù)叫∈篌w內(nèi)后，縮小原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的效果更好。研究還發(fā)現(xiàn)，當暴露于高濃度的鉀中時，從患者腫瘤中分離出的T細胞以及基因工程改造的抗癌T細胞都具有更高水平與持續(xù)生長和改善免疫療法相關(guān)的標志物。
最后，研究團隊還證明，當他們在小鼠中使用特定的藥物來模擬鉀對T細胞的影響時，這種方法提高了T細胞繼續(xù)生長和消除腫瘤的能力。這意味著，這種藥物可能被用于誘導T細胞的干性，以作為增強癌癥免疫治療的一種策略。
據(jù)悉，接下來，Restifo博士等將開展相關(guān)的臨床試驗。
總結(jié)
近幾年，以免疫檢查點抑制劑和CAR-T為代表的免疫療法在一些癌癥患者中產(chǎn)生了顯著的療效，但這些療法的作用都受抗癌T細胞壽命的限制。腫瘤中的抗癌T細胞會逐漸進入耗竭狀態(tài)或死亡，導致療效不佳或復(fù)發(fā)等問題。因此，科學家們一直在想辦法使用于免疫治療的T細胞存活更久，甚至讓它們能復(fù)制和生長。
這篇最新發(fā)表的Science論文提出了提高T細胞干性的新方法，表明將T細胞暴露于高鉀環(huán)境或用藥物處理模擬高鉀效應(yīng)有望使癌癥免疫治療更加有效。這也是調(diào)節(jié)代謝改善免疫療法的又一項新突破。
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