羅氏Kadcyla國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市國(guó)內(nèi)ADC空白何時(shí)能填補(bǔ)？

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來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2019-03-29

3月27日，羅氏靶向抗癌藥Kadcyla（trastuzumab emtansine，恩美曲妥珠單抗）在中國(guó)的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦，受理號(hào)為JXSS1900013。

Kadcyla是一種HER2靶向療法，于2013年獲批上市，是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨(dú)或聯(lián)合治療）的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。該藥由曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽汀活性藥物成分）與ImmunoGen公司細(xì)胞毒制劑DM1通過(guò)一種穩(wěn)定的鏈接子二聯(lián)而成，將DM1遞送至HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞。

開(kāi)發(fā)難度大，ADC研究不明朗

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug conjugates，ADC）是通過(guò)一個(gè)化學(xué)鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)細(xì)胞中。

雖然ADC的發(fā)現(xiàn)將抗體的特異性和小分子的高殺傷性結(jié)合在一起，旨在擺脫高殺傷力小分子藥物嚴(yán)重的副作用，但是由于ADC藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且不同ADC藥物設(shè)計(jì)之間存在較大差異，即使同一靶點(diǎn)的不同藥物，由于識(shí)別位點(diǎn)、連接位點(diǎn)、連接子及所連接小分子的不同，其**的差異顯而易見(jiàn)。

2000年，全球首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，該藥由輝瑞開(kāi)發(fā)。但由于偶聯(lián)技術(shù)、靶向性、有效性等受限，完整的抗體偶聯(lián)藥物在血液不穩(wěn)定，導(dǎo)致致死性**的產(chǎn)生，被迫于2010年撤市。

Mylotarg的撤市為本就不明朗的ADC藥物研究更蒙上了一層陰影。不過(guò)，Mylotarg撤市期間，又有3款A(yù)DC藥物先后獲得FDA批準(zhǔn)上市：

2011年，武田/Seattle Genetics聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Adcetris（brentuximab vedotin）獲得FDA批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤；

2013年，羅氏的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）獲得FDA批準(zhǔn)用于治療HER2+乳腺癌；

2017年8月，惠氏/輝瑞的Besponsa（inotuzumab ozogamicin）獲得FDA批準(zhǔn)用于單藥治療復(fù)發(fā)或難治性的CD22+成人B細(xì)胞前驅(qū)急性淋巴細(xì)胞白血病。

2017年9月，Mylotarg再度獲得FDA批準(zhǔn)用于治療新確診的CD33+成人急性髓性白血病，以及對(duì)初始治療無(wú)應(yīng)答的2歲以上兒童的難治性CD33+成人急性髓性白血病。Mylotarg重獲新生也讓目前市場(chǎng)上的ADC藥物達(dá)到了4個(gè)，輝瑞也是同時(shí)擁有2款A(yù)DC藥物的企業(yè)。

自2000年首個(gè)ADC藥物上市至今，僅有4款A(yù)DC藥物上市，其開(kāi)發(fā)難度可想而知，試驗(yàn)失敗的消息更是時(shí)有傳出。就在本月初，ImmunoGen宣布其在研ADC新藥Mirvetuximab Soravtansin治療III期臨床試驗(yàn)未能抵達(dá)主要終點(diǎn)。繼Eisai和Merck & Endocyte后，Immunogen不幸成為第三家在靶點(diǎn)葉酸受體α上栽跟頭的公司。

上藥&復(fù)旦張江領(lǐng)銜國(guó)內(nèi)ADC研究

目前國(guó)內(nèi)在ADC藥物的研究方面進(jìn)展較快的企業(yè)是上海醫(yī)藥和復(fù)旦張江共同開(kāi)發(fā)的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體-MCC-DM1偶聯(lián)劑（B003）。

B003由上海醫(yī)藥全資子公司上海交聯(lián)藥物研發(fā)有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2014年7月啟動(dòng)立項(xiàng)，2017年4月完成臨床前研究，向國(guó)家藥監(jiān)局提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。2017年6月30日，該藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局正式受理，并于2018年4月收到藥物臨床試驗(yàn)批件。

2019年3月21日，上海醫(yī)藥首次公示恩美曲妥珠單抗（B003）臨床試驗(yàn)方案，登記號(hào)CTR20190405，該I期臨床計(jì)劃在HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者中展開(kāi)。主要研究目的為評(píng)估B003在HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者中的劑量限制性**（DLT）和耐受劑量（MTD）；評(píng)估B003在HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。次要研究目的為評(píng)估B003在HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征，免疫原性，初步療效，確定B003在后期研究中的推薦劑量。該臨床試驗(yàn)進(jìn)展值得后續(xù)關(guān)注！

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